治疗神经退行性疾病药物15退行性疾病.ppt

第十五章 抗帕金森病和治疗老年性痴呆药 【症状】 1.静止性震颤 2.肌僵直(面具脸、关节僵硬) 3.运动障碍（语音单调、特殊步态、做复杂精细动作困难） 4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。 帕金森病（ＰＤ） 是一种表现为静止震颤，肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病 最早系统描述这种疾病的是英国内科医生詹姆斯·帕金森博士。 美国850,000 患者, 每年新增 30,000 每年经济负担 $5 billion. 【病理特征】 黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 左旋多巴（L-dopa) 【药动学】 口服吸收快； 经肝代谢 【药理作用与临床应用】 1.抗帕金森病 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 抗PD特点： ①奏效慢，用药2～3周后出现体征的改善，1～6个月后疗效最强。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。 ③对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。 2．治疗肝昏迷 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成伪递质，防碍正常神经功能。 用L-dopa后，在脑内转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。 【不良反应】 左旋多巴在外周生成DA所致。 1．胃肠道反应： 恶心、呕吐、厌食（DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致） 2．心血管反应： 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心动过速、心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致） 3 ．精神症状 失眠、焦虑、幻觉、谵妄等（与DA过度兴奋中脑-边缘系统有关） 4．左旋多巴长期用药 如吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。 【药物相互作用】 1．维生素B6： 为多巴脱羧酶辅基，加速L-dopa代谢而降低其疗效 2．利舍平： 耗竭DA，降低L-dopa疗效 3．抗精神病药： 阻断中枢DA受体，除降低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征 卡比多巴（carbidopa） 苄丝肼（benserazide） 复方制剂 息宁（ L-dopa：卡比多巴＝1：10） 美多巴（ L-dopa：苄丝肼＝1：2） 联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（70~80%） 金刚烷胺（amantadine） 机制：促进黑质-纹状体DA能神经元释放DA；抑制DA再摄取；激动DA受体；较弱的抗胆碱作用。 溴隐亭（bromocriptine） 机制：激动黑质-纹状体DA神经通路的多巴胺受体。 苯海索 又称安坦（Artane） 【药理作用】 阻断中枢M受体，减弱纹状体中Ach的作用。 抗震颤疗效好，改善僵直及动作迟缓较差。 【临床应用】 ①轻症患者； ②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者； ③抗精神病药引起的锥体外系反应。 【不良反应】 阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊 （青光眼、前列腺肥大病人禁用） 第二节 治疗老年性痴呆药 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐：第2代AchE抑制剂 石杉碱甲：可逆性AchE抑制剂 AD Familial (FAD) Sporadic (SAD) Early onset(60 years) Genetic causes Late onset(60 years) Mutations in: APP PS1 PS2 Genetic risk factors Undefined risk factors Aging High cholesterol Hypertension Diabetes Brain trauma …… Dosage of ApoE4 and ApoE3 alleles 临床表现： 持久的智能减退，包括记忆力、计算力、抽象思维能力和语言功能等的减退，出现情感和行为异常，丧失工作能力和独立生活能力。 阿尔茨海默病 AD 的主要病理改变 主要的病理组织学特征 神经原纤维缠结 老年斑形成 自由基损 伤假说 淀粉样蛋白 级联假说 炎症假说 胆碱能神经 损伤假说 兴奋性氨基 酸毒性假说 AD发病机制