中药毒作用机制.pptVIP

第四章 毒作用机制 Mechanism of Toxic Effect 研究意义： 为解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物、开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等提供理论依据。 作为工具学科，有利于对机体生理、生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。 毒物发挥毒性作用的四个阶段： 1)毒物转运至一个或多个靶部位 2)毒物与内源靶分子相互作用 3)引起细胞功能或∕和结构的紊乱 4)启动分子、细胞和∕或组织水平修复机制，当毒物引起的紊乱超过修复能力或修复功能低下时，就会出现毒性 第一节 毒物的ADME过程与靶器官 毒效应强度主要取决于终毒物在靶部位的浓度和持续时间 吸收、分布、重吸收和增毒(代谢活化)过程促进终毒物在靶部位的蓄积 进入体循环前的消除、毒物从作用部位分布到其他部位、毒物的排泄和解毒则减少终毒物在靶部位的蓄积 终毒物(ultimate toxicant)：是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。 终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。 终毒物的三种情形： 1、本身是终毒物：如强酸、尼古丁等 2、本身无毒，代谢增毒，转为终毒物 3、外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生，如氧自由基爆发、脂质过氧化物大量蓄积。 一、从接触部位进入血液循环 (一)毒物的吸收 毒物吸收率：吸收表面浓度 暴露速率 化学物溶解度 暴露部位面积 上皮特征(如角质厚度) 上皮下微循环 毒物理化性质：脂溶性 (二)、毒物进入体循环前的消除 酶和转运蛋白 (二)妨碍毒物分布到靶部位的机制 1)血浆蛋白结合 2)专一化屏障 3)贮存部位的分布： 氯代烃杀虫剂蓄积在脂肪组织中，减少了在靶部位的浓度，暂时保护；饥饿引起脂肪快速消耗，杀虫剂重新入体循环到靶部位—神经组织----毒性 4)与细胞内结合蛋白结合(非靶部位) 金属硫蛋白与镉结合，减轻其毒作用 5)从细胞内排出：P-蛋白 (三)排泄与重吸收 1、排泄 排泄的途径与速度主要取决于毒物的物理化学特性 主要排泄器官(肝、肾)能有效清除高亲水性和离子化的物质。原因： ①只有溶于血浆才能通过肾小球滤过 ②转运蛋白专一性排泄高亲水性的有机酸和有机碱 ③只有亲水性化学物可溶于尿和胆汁 ④脂溶性化学物易于通过细胞扩散重吸收 非挥发性高亲脂性化学物(氯代烃杀虫剂)尚无有效排泄机制，能抵抗生物转化，体内消除特慢。易蓄积。 本类物质三个效率不高的消除途径： ①乳汁 ②胆汁胶团和(或)磷脂囊泡结合从胆汁排 ③肠道 2、重吸收 有机酸和有机碱的扩散与离子化程度呈负相关 生理性氧阴离子载体介导一些有毒金属离子在肾脏重吸收 经胆汁和胃肠排泄以及唾液腺和外分泌胰腺分泌而转运到胃肠道的毒物楞通过穿越小肠黏膜扩散重吸收 三、增毒与解毒 直接毒性作用(强酸、碱、HCN、CO等) 靶点浓度和持续时间决定效应强度 (一)终毒物的形成 终毒物：亲电子剂、自由基、亲核物和氧化还原性反应物 大多数是缺少电子的分子或分子片段 (二)解毒作用 解毒失败： ①解毒能力耗竭(超剂量) ②解毒酶失活(偶见) ③某些结合反应可被逆转 ④解毒过程有时产生潜在的有害副产物 第二节 靶分子的反应 所有内源分子都是毒物的潜在靶分子! 并非所有化学物与靶分子结合都发生毒性效应! 毒性靶分子的确认： ①终毒物与靶标反应并对其功能产生不良影响 ②终毒物在靶部位达到有效浓度 ③终毒物以某种机制与所观察的毒性相关的方式改变靶分子 一、、毒物对靶分子的影响 两种机制： ①作用于靶分子，引起靶分子功能失调 ②破坏靶分子的结构 1、靶分子功能失调 吗啡激活鸦片受体 DDT抑制钠通道的关闭 当毒物与蛋白交互作用而改变其结构时，蛋白质功能即发生损害 毒物可干扰DNA的模板功能 黄曲霉素8,9-氧化物与鸟嘌呤共价结合，G-A配对，诱发基因碱基置换突变 2、靶分子的结构破坏 毒物通过与靶分子形成加合物、发生交联和断裂而改变内源性分子的一级结构。 某些靶分子在外源化学物作用下，引起自发性降解 毒物可引起几种形式的DNA断裂 3、新抗原形成 在某些个体，与外源化学物结合的蛋白质作为抗原，激发免疫应答。 通常都是亲核物，如氨基比林、氯氮平 第三节 细胞调节功能障碍 毒物所引起的最初细胞功能