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伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院肿瘤科 郭人花 背 景 小细胞癌最初也称燕麦细胞癌，当时仅指肺的燕麦细胞癌。以后发现小细胞癌也可见于肺外许多部位，其中以食管、子宫颈、膀胱、甲状腺等处为多见，统称为ESCC。 关于ESCC的病理起源，目前尚存争议。传统认为ESCC与SCLC一样来源于弥散神经内分泌系统，即所谓的APUD细胞；也有观点则认为ESCC来源于具有多种分化潜能的干细胞。 Shahab N. Extrapulmonary small cell carcinoma of the bladder . Semin Oncol, 2007, 34: 15-21. 背 景 小细胞癌是一类病理分化程度低、具有高度浸润转移能力的恶性肿瘤。 小细胞癌绝大部分发生于肺内，即小细胞肺癌; 肺外小细胞癌发病率较低，占所有小细胞癌的2.5%～4% 。 全身化疗在小细胞肺癌的综合治疗中占有重要地位；全身化疗同样是ESCC综合治疗中的重要方法，肺外小细胞癌没有标准的治疗方案，其化疗用药方案参照SCLC进行。 EP方案是小细胞肺癌的标准化疗方案； 已有的随机临床研究显示：伊立替康除了对结直肠癌有效外，伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞肺癌的的疗效优于或相当于EP方案。 依立替康的作用机制 DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂:在体内快速水解为有活性的代谢物SN-38， SN-38是产生抗肿瘤效应的基础。 CPT–11和SN-38通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合物的稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。 新药对SCLC的疗效 治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康+顺铂 vs.依托泊苷+顺铂 K. NODA et al. 日本临床肿瘤协会 给药方案 CPT-11一线治疗SCLC研究结果 CPT-11一线治疗SCLC研究结果 CPT-11一线治疗SCLC研究结果 CPT-11一线治疗SCLC研究结果 美国Hanna等进行了类似的III期临床研究，其结果在2006年报道，显示IP方案在改善晚期SCLC患者生存方面与EP方案相似，但是III～IV度毒性反应则明显减少，可以作为一线治疗选择。 Hanna N et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2006, 24(13): 2038-2043; Comment in: J Clin Oncol, 2006, 24(32): 5175; 研究目的 本研究旨在评价伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌的近期疗效及毒性反应。 患者特点 31例患者： 男性22例，女性9例，年龄31～74岁，中位年龄49岁； SCLC 19例，ESCC 12例（原发于食管4例、胃2例、结肠1例、膀胱2例、前列腺1例、子宫颈2例）； 局限期11例，广泛期20例； 初治21例，复治10例。 治疗方案 CPT-11 60mg/m2，第1、8、15天静滴 CDDP 25mg/m2，第1～3天静脉滴注给药 28天为1周期，化疗2个周期后评价疗效及毒性反应。 结 果 近期疗效 毒性反应 依立替康的常见毒性 最常见的毒副作用：中性粒细胞减少、迟发性腹泻、脱发、乏力、恶心/呕吐以及乙酰胆碱综合征等，无蓄积性，易于处理。 剂量限制性毒性（DLT）：主要是迟发性腹泻和中性粒细胞减少。 伊立替康所致延迟性腹泻的发生机制 CPT-11活性物质SN-38在肠道内的浓度及其与 肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键 SN-38引起肠上皮细胞坏死、凋亡，导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌 。 SN-38还引起肠上皮细胞释放血栓素A2（TXA2），加上CPT-11治疗后肠道上皮细胞的环氧化酶（COX-2）表达增加，前列腺素E2(PGE2)水平增高。而TXA2、PGE2能诱导肠上皮细胞氯离子分泌增加，钠离子吸收下降，造成腹泻。 伊立替康导致延迟性腹泻发生的关键点 肠道中SN-38的浓度 随胆汁分泌入肠腔的SN38浓度 肠腔CE活性 肠腔尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶水平 肠腔β-葡糖醛酸酶活性 肠腔PH值 SN-38与肠道上皮细胞接触时间 伊立替康相关延迟