间充质干细胞的细胞粘附功能和移植的生存率对细胞移植治疗的影响.docVIP

精品论文 参考文献 间充质干细胞的细胞粘附功能和移植的生存率对细胞移植治疗的影响 1解放军总医院南楼临床部综合外科 100853；2解放军总医院南楼临床部心内科 100853 间充质干细胞（MSCs），由于其具有自我更新能力和广泛的分化潜能，被用于受损组织的修复治疗。前期临床研究中MSC的治疗潜力已被证明，但目前仍存在问题尚未得到解决。MSC在临床中的应用依赖于细胞的微环境以及细胞间黏附。恶劣的微环境和细胞粘附功能的丧失介导了凋亡的发生，影响MSCs在损伤部位的生存，从而影响MSCs的治疗效果。为了提高移植后MSCs的生存率，科学家们已经着手开发用来调节凋亡信号和增强细胞粘附的方法和途径，如预处理的细胞因子、生长因子以及抗凋亡的分子、遗传修饰、缺氧预处理等。MSC临床应用的成功还需要更合适的动物模型和对MSC治疗机制的更深入的研究及探索。本文主要介绍抑制细胞粘附功能缺失所导致的凋亡的相关方法，从而改善MSC的生存。 1、前言 再生医学，是指替换或再生受损的细胞、组织和器官，使其恢复正常的功能[1]。干细胞的研究提示其可用于治疗许多退行性疾病和与年龄有关的疾病。干细胞可分为胚胎干细胞（ESCs）及成体干细胞（ASCs），其中成体干细胞（ASCs）又被分为间充质干细胞（MSCs），造血干细胞（HSC），组织器官特异性干/祖细胞[3]，以及诱导多能干细胞（iPSCs）。诱导多能干细胞通过转录因子表达的遗传修饰作用，使体细胞分化成成具有多潜能能力的ESC样细胞[2]。尽管胚胎干细胞和iPSCs具有多分化潜能及数量较多等特点，在细胞治疗方面得到了广泛的生物医学应用，其临床应用仍面临许多问题，如伦理、免疫原性应答、低效、获得困难等[3]。 成体干细胞ASCs的使用没有伦理问题的制约[4]，因此，ASC成为干细胞治疗中的又一生力军。在不同类型的ASC中，间充质干细胞MSC因其容易分离及扩增的高效率性等特点，引起学者们的广泛关注。MSC可以相对容易地从骨髓，脂肪组织，滑膜，骨膜，牙齿，和胎盘[4]等组织中分离。此外，MSC不仅具有在规定的环境条件下分化成各种细胞谱系的能力，还表现出免疫抑制作用，可用于异体移植[6]。Devine等学者完成的研究表明，同种异体MSCs移植并未受到排斥，并且其移植的结果与非人灵长类动物实验中的同体移植（自体来源的）MSC的结果相类似。因此，MSC将广泛用于临床治疗试验的研究，许多前期的临床研究已经证实了MSC的治疗应用价值。仅2011年一年，正在进行之中的有关于MSC的临床试验就有百余项。这些临床研究表明MSC可用于多种疾病的治疗，包括严重的移植物抗宿主病（GVHD），严重的成骨不全，异染性的脑白质营养不良（MLD）和胡尔勒综合征（MPS-1H），以及心脏的慢性损伤的治疗。 目前MSC对疾病治疗的研究仍存在一些障碍，例如，由于给药部位的细胞凋亡及坏死，导致MSC自我更新能力的下降和生存率的降低。损伤部位的细胞附着于细胞外基质（ECM）的贴壁依赖性缺失而导致的程序性细胞死亡，从而影响移植MSC的生存。因此，改善细胞粘附功能成为提高MSC的生存率的研究热点。目前的研究多集中在通过抑制凋亡来增强移植的MSC的细胞间粘附和生存[7]。 2、移植MSC的再生机制 虽然移植的MSC在受损伤的组织再生的机制尚未完全明确；但一些相关研究表明其可能的机制包括细胞融合，分化和旁分泌作用。细胞融合的发生率较低，可分为两种类型：同型和异型细胞融合。干细胞融合属于异型融合，其产生的干细胞具有现有细胞的成熟表型，并可嵌入宿主细胞以增加细胞功能。体外和体内实验证据表明，MSC可以分化成不同的细胞类型，包括骨细胞，软骨细胞，心肌细胞，肝细胞和神经元谱系细胞。目前，MSCs的旁分泌功能被认为是通过分泌各种细胞因子和生长因子来完成的，包括血管内皮生长因子（VEGF），成纤维细胞生长因子-2（FGF-2），胰岛素生长因子-1（IGF的分泌-1），肝细胞生长因子（HGF），转化生长因子（TGF-）beta;1，前列腺素E2，和骨形态发生蛋白-2（BMP-2）。这些因子都对MSC和宿主细胞有广泛的生物学功能，包括免疫调节作用，促进血管形成，抗细胞凋亡，抗氧化作用，以及活化静态干细胞，使其分化和增殖等。此外，MSC来源的微泡，也显示出上所述的相似的生物学功能，关于MSCs的旁分泌假说认为：MSCs的治疗潜力完全依赖于分泌功能，它分泌的微泡也是其中一种。试验证明MSCs可能通过旁分泌作用使受损组织或器官再生。 3、移植部位MSC死亡的原因 由于恶劣的环境条件，以及凋亡和炎症的发生，移植的MSC面临着细