医学ppt--药物化学第八章PPT.ppt

; ;一、抗生素定义;二、作 用;三、来 源;六、分 类;;概 述;1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。 ;一、基本结构特点;1.β-内酰胺类抗生素的分类;2.基本结构;3. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点;立体化学： β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。;手性： 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。 β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。;所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。 ;以革兰氏阳性菌为例： -细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。 ;;5. β-内酰胺类抗生素的选择性;二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）; 青霉素G 、苄青霉素、盘尼西林;青霉素钠 ;青霉素钠 ;三部分组成： β-内酰胺环 四氢噻唑环 6-酰基侧链;青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成。;青霉素类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。 另外，青霉素结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致青霉素失效。 ;青???素的发现;青霉素性状;青霉素稳定性;A . 强酸性;稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 ;碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后，青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。;临床应用及特点;延长作用时间的方法;实例分析;青霉素的问题;2. 半合成青霉素;2.1 耐酸青霉素;2.2 耐酶青霉素;甲氧西林（meticillin）;2.2 耐酶青霉素;苯唑西林（Oxacillin）;2.3 广谱青霉素;2.3 广谱青霉素;本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。 临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 ;青霉素的过敏反应;青霉素的构效关系;半合成青霉素; 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。; 临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于?-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。;三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素;?-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素;从结构看稳定性;2.头孢菌素的化学性质;提高稳定性的方法;7-ACA 的制备;3. 半合成头孢菌素的合成方法;头孢氨苄;发现 -苯甘氨酸侧链;发现 -头孢甘氨;发现 - 头孢氨苄;作用;头孢菌素类在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。;第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素类更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。 第四代头孢菌素类的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。 ;化学名:（6R，7R）-3-[