第一章药化.ppt

* 参考书目 1．《药物化学》，郑虎主编，人民卫 生出版社 2．《药物化学》，彭司勋主编，中国 医药科技出版社 药物化学的教学特点： 1．学习药化难度较大。从化学，特别是有机 化学到药化之间的跨度很大，难以适应。 2．药化本身前后系统性不强，教学内容牵扯学科太 多，规律性不强。 3．内容繁多，本书涉及到1600个药物。 学习药物化学的要求： 1．复习有机化学的知识，特别是杂环化学 2．结合教材，课前预习，课后复习 3．善于归纳、总结规律 4．认真练习、作好作业 5．重视实验、训练技能 or 第一章 绪论 （Introduction） ?药物化学的定义 ?药物化学的研究内容 ?药物化学的任务 ?药物化学发展的动力 ?新药创制 药物化学的定义 药物的分类： 按来源分类： 天然药物（植物药、抗生素、生化药物） 合成药物 基因工程药物 按不同作用机制和作用靶点分类： 作用于酶 作用于受体 作用于离子通道 作用于核酸、蛋白质 “药物化学”是一门发现与发明新药、 合成化学药物、阐明药物化学性质、 研究药物分子与机体细胞（生物大 分子）之间相互作用规律的综合性 学科，是药学领域中重要的带头学 科。 ---------彭司勋 药物化学 进展 药物化学（Medicinal chemistry）是 一门建立在多种化学学科和医学、生物 学科基础上的一门综合性学科。是设计、 合成新的活性化合物，研究构效关系， 解析药物的作用机理，创制并研究用于 预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。 药物化学的研究内容 1. 发明、发现、设计、鉴定和制备新药， 并研究其构效关系； 2. 分子水平上解释药物及具有生理活性化 合物的作用机理； 3. 药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴 定和合成。 药物化学的任务 1. 研究药物化学结构与生物活性间的关系； 2. 研究化学结构与理化性质间的关系； 3. 阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作 用； 4. 鉴定药物的体内过程； 5. 通过新化学实体（NCE）创制可用于临床的 新药。 新药创制 § 药物作用靶标的确定 § 活性评价系统的建立 § 先导化合物的发现 § 先导化合物的优化 先导化合物 （Lead compound） 定义：通过各种途径或方法得到的对某种 靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。 缺点：药效不强；特异性不高；药代动 力 学性质不合理；毒性较大；化学上或代谢 上不稳定。 优化（Lead optimization）：对先导化 合物进一步 的结构修饰和改造。 先导化合物的发现 6 随机筛选与意外发现 6 天然产物中获得 6 以生物化学为基础发现 6 由药物的副作用发现 6 基于生物转化发现 6 由药物合成的中间体发现 6 由组合化学产生 6 基于生物大分子结构和作用机理设计 新药发现 v 经验性为主→理论指导下的药物设计 v今后 生物活性物质与分子靶间的相互作用 的生物化学途径（配体——受体模型研究） v20世纪90年代初 组合化学 v21世纪 经验式普筛→组合化学与合理设 计相结合 先导化合物优化的一般方法 剖裂物（结构简化） 类似物 M 链烃同系化、环的大小改变 M引入双键 M合环和开环 M大基团的引入、去除或置换 M改变基团的电性 M生物电子等排体 前药、挛药、软药、硬药 随机筛选与意外发现 H H CH2 CONH O N S CH3 CH3 COOH 青霉素 （Penicillin） N Cl N N NHCH3 N N R1 O R1=CH2NHCH3 O 苯并庚氧二嗪 氯氮卓 N CH2NHCH3 O 喹唑啉N－氧化物 返回 天然产物中获得 H CH3 H CH3 H3C O O H O O H H H3C O O H O O H H O 青蒿素 CH3 OH 二氢青蒿素 CH3 H CH3 H CH3 H3C O O H O O H H H3C O O H O O H H OCH3 CH3 CH3 OCOCH2CH2COOH 蒿甲醚 青蒿琥酯 返回 以生物化学为基础发现 HO N H CH2CH2NH2 CH3O N CH2COOH CH3 C O 5-HT COOH HO N H 色氨酸 NH2 吲 哚 美 辛 Indometacin 返回 由药物的副作用发现 N N H2N SO2NH S CH(CH3)2 磺 胺 异 丙 噻 二 唑 CH 3 SO 2NHCNH C 4H 9 n