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内皮素-1在心力衰竭引发肾功能不全过程中的作用 【 摘要 】 内皮素-1（Endothelin-1, ET-1）是主要由血管内皮细胞分泌的一种神经激素类多肽，其生理活性多样，是至今发现的最强的缩血管物质。由于ET-1与心力衰竭、ET-1与肾功能不全都有密不可分的联系，而心力衰竭的一个常见严重并发症就是肾功能不全，它成为现今研究的热点之一。本文将对于ET-1在心力衰竭引发肾功能不全的过程中发挥的重要作用做一综述。 【关键字】 内皮素-1 ET受体 心力衰竭 肾功能不全 肾衰 ET-1及其受体： 1.1　ET-1的结构： ET是一族由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的含21个氨基酸的活性多肽，最早由Yanagisawa等从猪主动脉内皮细胞上清液中分离[1]。现已知ET有ET-1、ET-2、ET-3、ET-4四种异构体（Fig.1），均有两个链内双硫键，一个由极性氨基酸组成的U型襻及一个疏水性的C端，只是某些氨基酸的组成不同，差异最大的区域在第4～7位氨基酸上，这些差异决定其不同的功能特性。其中ET-1的生物学效应最强，是至今已知最强的血管收缩剂。ET-2、ET-3 的缩血管作用分别为ET-1的1/20和1/60。ET-1结构的任何细微变化，均可导致其生物活性明显降低。 Fig.1 ET家族的蛋白质低级结构图 (a) (b) Fig.2 ET-1蛋白质分子立体结构图。(a)不对衬单体形式。(b)推测的生物学形式。 1.2 ET-1的合成、调节和代谢 早期研究证实，血管内皮细胞是ET-1 合成的主要部位，心肌、平滑肌也有合成，血管平滑肌肌细胞为其靶组织。随着研究的深入，发现肾组织中多种细胞如肾小球内皮细胞(EC) ，肾小球表皮细胞(GEC) ，肾小球系膜细胞(MC) 和肾小管表皮细胞均能合成ET-1。 ET-1 是由约200个氨基酸组成的前体经特异性内肽酶分解成含38个氨基酸的大内皮素（Big ET）。体外研究证实，Big ET不能直接与ET受体结合发挥作用，只有在内皮素转换酶(ECE) 的作用下才形成有活性的ET-1[2]，ECE是控制内皮素释放的重要限速酶。 成熟的ET-1被转运贮存在细胞内的一些囊泡中，其释放受许多因素的调节。诱导ET-1表达的因子有：缺氧、机械性应力、神经内分泌激素（如去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ）、细胞因子（包括转化生长因子-β和白介素-1β）等[3]；而内皮舒张血管活性物质、心钠素、肝素及前列腺素等可通过增加cAMP减少ET产生。 ET在体内的降解很快，血浆中的生物半衰期仅1～2min。肝脏分解代谢ET的能力强于肺、肾，是清除ET的主要器官。 1.3 ET-1的生物效应： ET-1是至今发现最强的缩血管物质，在体内、外均可产生强而持久的效应，作用超过血管紧张素Ⅱ (Ang-Ⅱ) 、血管加压素、去甲肾上腺素(NE)等。同时，阈或阈下剂量的ET-1 能增加血管对其他循环激素的敏感性，使Ang-Ⅱ、NE、5-羟色胺的血管收缩作用得到加强。ET-1对冠状血管有极强的收缩作用，同时具有剂量依赖性正性肌力效应，并能抑制血小板聚集和影响某些血管活性物质的释放[4]。在肾内，ET-1可促成纤维细胞、肾小球系膜细胞增殖，刺激肾上腺素、醛固酮等分泌，将在后文中详述。 1.4 ET受体及其肾内分布： ET是亲水性的，不能透过细胞膜，需要与其特异性的受体结合才能发挥收缩血管等多种生理功能。根据对ET异构体的亲和力不同，内皮素受体（endothelin receptor，ETR）可分为ETA 受体( ETA R) 和ETB 受体(ETB R) 两个亚型。ETA R对ET-1，ET-2有较高的选择性；而ETB R 对ET家族各成员的亲和力相同，也称为非特异性受体。 ETR亚型的在肾内的分布具有细胞和组织特异性[5]，人肾的ETB R明显多于ETA R（ETB R: ETA R为2:1）。肾髓质间质细胞和血管平滑肌细胞以ETA R为主；皮质及内外髓集合管、血管内皮细胞以ETB R为主；而肾小球及其系膜则有ETA R和ETB R两种受体。此外，肾小球ET受体的分布与ET合成部位的一致性，支持ET分泌方式除了自分泌，随血液运输到靶组织外，还包括自分泌及旁分泌的理论。 心力衰竭与血浆ET-1高浓度的高度相关性： 在众多临床调查研究中，心力衰竭往往伴随着显著的血浆ET-1水平的增高，并且增高程度与病情及预后有极高的相关性。在Toru Kinugawa等人的研究中，100位慢性心力衰竭患者及27位健康人的静息状态下的血浆ET-1水平被测定，发现NYHA分级Ⅱ级和Ⅲ级的患者ET-1明显高于正常人，说明心衰患者的ET-1水平会增高[6]。Serge Masson等在缬沙坦心力衰竭试验（the Valsartan Heart Fa