静脉注射靶向制剂高分子载体材料的研究进展.ppt

静脉注射靶向制剂高分子载体材料的研究进展 一、纳米粒作为靶向传递给药系统的困惑 二、高分子材料血液相容性 三、改进生物材料表面血液相容性的现代技术 四、血液相容性材料的分子设计与合成 五、血液相容性研究的困境 六、展望 用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药， 用最小药物剂量发挥最大疗效并使副作用降低到最小。 迄今为止，用于药物输送的纳米粒子材料主要是聚合物，这是由于聚合物作为药物载体具有以下优点： (1)聚合物分子量大，作为载体能使药物在病灶部位停留较长时间； (2)药物在聚合物纳米粒子内能通过扩散或聚合物自身的降解达到缓释或可控释放的目的； (3)可以把一些具有靶向作用或控制药物释放的功能性组分通过化学键合的方式结合到聚合物粒子表面； (4)可生物降解聚合物材料，能避免药物释放后载体材料在人体器官组织内积聚，产生毒副作用。 二.高分子材料血液相容性2.1 凝血产生的基本途径 蛋白参与的途径：纤维蛋白原转变成纤维蛋白并导致红血栓形成；（低切变流速：静脉）； 血小板参与的途径：形成白血栓；（高切变流速：动脉）； 其它凝血途径：与补体激活和释放组织因子有关。 2.2.高分子材料诱发血栓形成机制 生物材料---血液成份和血液动力学异常--造成内皮细胞的功能紊乱； 对促凝血介质的吞噬清除作用减弱，促凝血介质的产生增多，抗凝血介质的产生减少。 血浆中的蛋白质在几秒钟内就会吸附沉积在材料表面，形成厚度大约20 nm的蛋白质吸附层。 在蛋白吸附层中，纤维蛋白原、球蛋白和白蛋白是三种主要的吸附蛋白。 血液中的血小板通过特殊的位点粘附在蛋白吸附层中的纤维蛋白原分子上并被激活，进而聚集发生凝血。最终导致血栓形成。 2.3.材料结构与抗凝血性的关系2.3.1 物理性结合 物理粘附是血小板和材料相互作用的第一阶段，设计的材料期望能够具有抑制血小板粘附的功能。 材料表面与血液接触后，首先是蛋白质层和脂质吸附在材料表面上，这些分子发生构象上的变化，导致血液中各成分发生相互作用； 一方面触发以凝血因子活化为起点的内源性凝固反应； 另一方面使血小板、红血球等细胞成分附着与蛋白质表面，被黏附的血小板发生变形，这些变化使血小板放出能促进凝血系统活化的第III因子，产生凝血反应。 红血球变形，破坏产生溶血；同时会发生凝血反应。 对于一种抗凝血高分子生物材料来说，其表面既能抑制凝血因子的活化，又能防止血小板的粘附、释放和聚集，缺一不可。 血小板和材料物理结合作用假说 Lampert规则:血液的凝固时间与材料表面的润湿性成反比(1930) Sawyer:抗凝血材料的表面应带有一定负电荷的假说(1953)(hageman factor) Lyman:材料表面自由能或临界表面张力(CST)越低，其抗凝血性越好(1965) 林思聪关于血小板和材料相互作用假说 抗凝血性材料和血液接触时，其表面结构应能维持生物大分子的正常构象。 在分子结构上，抗凝血性材料(乃至血液相容性材料)的表面应被这样的支链所覆盖。 这种支链是水(血)溶性的、生物惰性的、并具有足够的链长而能在血液相中漂动。 2.3.2 血小板自身的代谢变化 血小板与材料作用的第二阶段是血小板自身的代谢变化。即在与材料接触时引起的形态变化。内部微粒放出，血小板之间凝聚等活化反应。 三.改进材料表面血液相容性的现代技术 增加表面亲水性，降低表面与血液成分的相互作用。其中在表面接枝PEG是一种广泛应用的方法； 对聚合物表面进行伪饰，使其不被血液视为异物，例如材料的血管内皮化、血蛋白钝化及磷脂样表面等； 在聚合物表面引入生物活性物质抑制血液与外源材料的相互作用，应用最多的是肝素类抗凝血物质。 3.1 表面亲水性的提高 在表面接枝聚乙二醇（PEG）侧链; PEG与水的低界面自由能，独特的溶液性质和分子构象，亲水性、表面流动性以及PEG的空间稳定效应 PEG的海藻状结构 PEG的海藻状结构 当接枝PEG低于一定数量时，血液成分就与表面发生作用; PEG数量太大时，PEG链的运动则受到限制。 只有阐明表面接枝PEG的确切作用机理，才可发展新的PEG接枝方法,并可望制备出长效抗凝材料。 3.2 材料表面伪饰 血管内皮细胞被认为是一种完美的血液相容性表面，许多学者尝试在外源材料表面覆盖内皮细胞以改善其血液相容性。 研究重点主要是选择合适的聚合物基质或者改变其表面性质(如可湿性)，促进内皮细胞的粘附 。 近年来．一个有突破性的方案是模拟红细胞膜的结构，这是化学结构的仿生技术。 是一类新的含有磷酰胆碱基团的化合物 代表性化合物为2-甲基丙烯酰乙氧基磷脂酰胆碱（2-methacrylayloxyethyl Phosphoryl cholin