第18章 治疗药物监测.ppt

第18章 治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring （TDM） 本节内容 五、血药浓度测定的方法 治疗药物监测（TDM)的概念***** 在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。 治疗药物监测又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM）。 第一节、治疗药物监测的临床意义 一、个体化给药 人体对药物的反应存在着相当大的个体差异 二、药物过量中毒的诊断 测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据。 第三节、血药浓度与药效的关系 一般来说，受体部位的药物浓度与其药效呈正相关，而且受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。 药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。 根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效的关系? 治疗范围——又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（minimum effect concentration, MEC）与最大耐受浓度（maximum tolerated concentration, MTC）之间的范围。 就多数人来说，血药浓度在治疗范围之内，药物显效而无毒。低于其下限，疗效不佳；高于其上限，常致毒性反应。 四、治疗药物监测应注意的几个问题 （一）影响血药浓度与药效关系的因素 （二）血药浓度测定方法的建立和验证 （三）采血的时间与方法 （一）影响血药浓度与药效关系的因素 普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔等 2.手性药物对映体 同一手性药物的不同对映体具有不同的药理活性和不同的药代动力学特征。 ?对映体的药效 对映体的总体清除率（ml/min） 3. 靶器官对药物的反应性的影响 在评价血药浓度时必须重视靶器官（效应器官）对药物反应性的影响。疾病的病理过程或某些治疗措施能够改变靶器官对药物的反应性。这时，即使血药浓度相同，也能可引起不同的药理效应。 此时，地高辛的血浆浓度虽在治疗范围之内也可出现毒性反应。 如在老年、儿童，靶器官对药物的反应性也可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。 此外，许多药物在反复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范围内也可出现不同的药理效应。 例如单胺氧化酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、利血平以及抗癌药等。 （二）血药浓度测定方法的建立和验证 由于人体内药物浓度低且干扰因素较多，在进行治疗药物监测时首先必须建立一个测定血浆或其它生物样品中药物浓度的方法，并经过方法验证后才能进行试验。 1．特异性 （specificity） 即专一性，是指所建立的方法必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的分析。 2．线性范围和标准曲线 线性（linearity）是指所测定物质与响应间的相关性。这种相关性用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。 标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内的浓度测定结果应能达到试验要求的精密度和准确度，并应覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。 3．精密度 精密度（precision）又称之为重复性（reproducibility），测得的结果应能够重复。测定方法的精密度用日内、日间相对标准差（RSD)表示。 是指测得的生物样品的浓度与真实浓度的符合程度，一个好的测定方法所得结果应与真实值一致或十分接近。 准确度可用偏差（bias）或回收率(recovery)表示。 偏差即为测定结果与真实值之间的差值，差值越小说明与真实值越吻合，即方法越可靠。偏差一般应小于15%。 回收率是将药物纯品加到生物样品中，以测得的含量与加入纯品含量相比求出回收率，同样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，每个浓度重复5次，一般应高于60%。 5. 灵敏度 灵敏度用最低检测浓度或定量限（limit of quantitation, LOQ）表示， 定量限是标准曲线上最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，一般以ng/ml（?g/L）或?g/ml（mg/L）表示。 多数药物的有效血浓度在ng或?g/ml水平，测定方法的最低定量限必须在这一水平内。 对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下,在一定期间内进行稳定性考查。 （2）在每批样品测定时应同时制备低、中、高3份质控（标准浓