血管性血友病因子与血管性血友病.doc

血管性血友病因子与血管性血友病 VWF生物学特性 VWF代谢 VWF由内皮细胞和巨核细胞合成。VWF基因定位于12号染色体的短臂末端VWF基因编码的2813个氨基酸前体蛋白，包括22个氨基酸组成的信号肽，741个氨基酸的前体多肽，2050个氨基酸的成熟亚单位。VWF的前体蛋白含有ABCD四种结构域: D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK。前体蛋白生成后转运至内质网，信号肽断裂，单体的VWF在它的近羧基末端通过二硫键以尾-尾相连的形式形成pro-二聚体。pro-VWF二聚体转运至高尔基体进行加工修饰，在N端以头—头相连的形式，通过二硫键的形成多聚体，然后通过糖基化硫基化切除前导肽等加工过程，形成成熟的VWF多聚体。成熟的VWF多聚体形成后，一部分持续分泌至血浆，另一部分储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板的α颗粒中内皮细胞和血小板中储存的VWF是大分子量的多聚体具有较强的生物学活性。血浆中VWF多聚体ADAMTS13酶解和其他机制清除，从而保证VWF水平的大致稳定。VWF多聚体在血浆中的半衰期是12 小时，平均血浆浓度约为10mg/L。 血浆VWF水平及影响因素 正常血浆VWF水平的95%可信区间为50-200IU/dL,但是多种因素影响血浆VWF水平，如年龄、种族、ABO血型、肾上腺素和荷尔蒙水平、炎症因子等。年龄VWF水平血浆VWF水平炎症血浆VWF水平血浆VWF水平ABO血型VWF的合成，但在O血型VWF的半衰期血型O血型血浆VWF水平5IU/dL）较其他ABO血型IU/dL）约低25%。 VWF生理功能 VWF生理功能包括两方面：一是在初期止血中，介导血小板黏附于损伤的血管壁；二是在二期止血中，作为因子Ⅷ的载体，保护因子Ⅷ免于遭受各种蛋白酶降解。 二、VWD各型特点、发病机制血管性血友病（von Willebrand disease,VWD）是比较常见的遗传性出血性疾病之一。血管性血友病因子（von Willebrand Factor,VWF）数量减少或质量异常导致血小板黏附能力和（或）血浆VIII水平不同程度下降是其发病机制。本病发病率各家报道不一，一般认为10/10万人口。 VWD分为3型，1型为血浆VWF量部分缺陷，2型为血浆VWF质的缺陷，3型是血浆VWF完全缺如。2型又分为2A、2B、2M和2N四个亚型。 1型VWD １型VWD为VWF量部分缺陷，是VWD最常见类型，约占总病例的75%左右。呈常染色体显性遗传。临床表现为轻度或中度的皮肤、粘膜出血，女性月经增多。实验室检查：出血时间正常或延长；血浆VWF:Ag正常或轻度下降；FVIII:C正常或轻度下降（但下降幅度一般比VWF:Ag小，FVIII/VWF:Ag比值约为1.5-2.0）；瑞斯脱霉素诱导的血小板聚集（RIPA）降低，瑞斯脱霉素辅因子试验（VWF:Rco）降低；血浆和血小板多聚物分布正常。大部分１型VWD患者是由于VWF基因突变，导致pro-VWF在细胞内的运输异常或VWF在血浆中清除加速、血浆VWF水平下降。１型VWD血浆VWF水平血浆VWF水平20IU/dL、有明显的出血症状及阳性家族史者，这时１型VWDVWF基因突变血浆VWF水平0-50IU/dL，这时１型VWD１型VWD１型VWD VWF基因突变VWF基因突变VWF基因突变VWF CB/VWF:Ag降低，FVIII:C/VWF:Ag升高，提示存在VWF基因突变3型VWDVWF基因突变１型VWD3型VWDVWF基因突变１型VWD血浆VWF水平0-50IU/dL时。 2型VWD 2型VWD是指VWF质的异常，占总病例的20%～30%。根据遗传特点、临床表现、VWF多聚体结构及分子病理机制的不同，2型VWD又分为2A、2B、2M和2N四种亚型。 2A型 呈常染色体显性遗传，大约占所有血管性血友病的病例的10%～15%，为2型VWD中最常见类型。临床表现与１型VWD相似。实验室检查出血时间延长；VWF:Ag及FVIII:C减少；RIPA、VWF:Rco降低；血浆中大、中分子量的多聚体消失。2A型VWD患者是由于VWF基因点突变，引起VWF-D2或D3区氨基酸改变，影响VWF在内质网中二聚体化和高尔基中多聚体化或者引起VWF-A2及其邻近区域氨基酸改变，导致VWF对ADAMT13敏感性增加、VWF降解加速，血浆VWF水平下降质的异常。2A型VWDVWF对ADAMT13敏感性增加VWF多聚体化对ADAMT13敏感性增加VWF多聚体化2B型 一般呈常染色体显性遗传。轻度或中度的皮肤、粘膜出血。实验室检查：出血时间延长；VWF:Ag及FVIII:C下降；VWF分子与血小板GPIb的亲和力显著增强，低浓度的RIPA增高；血小板