CPU-86017及其手性衍生物对麻醉小鼠血压和大鼠血管活性作用的比较.pdfVIP

维普资讯 · 23 · 中国临床药理学与治疗学 ◇基础研究 ◇ 中国药理学会主办 CaN34-1206／R，I$SN 1009-2501 E-mail：ccpO6@21cn．c0In 2007Jan；12(1)：23—27 CPU．86017及其手性衍生物对麻醉小鼠 血压和大鼠血管活性作用的比较 冯 瑜 ，杨 麟 ，戴德哉 ，张 灿 ，戴 茵 1中国药科大学药理研究室，南京 210009，江苏；中国药科大学药物化学研究室，南京210009，江苏 摘要 目的：研究Ⅲ类抗心律失常药对氯苄基 四氢 有Ⅲ类抗心律失常药特点的新药。已发现 CPU一 小檗碱 (CPU一86o17)及其 12个手性衍生物 ，分别观 86017能阻断 K 、Ca2、Na通道 ¨J，对抗氧化应 察其对麻醉小鼠血压及大鼠血管活性的作用。方 激 4『]，调整心肌病 中异常表达的钙调控蛋 白_5]，是一 法 ：zh-O05 zh-O08为对硝基苄基四氢小檗碱溴化物 个很有前景的抗心律失常药。但是CPU一86017的水 的4个立体异构体，zh一009 zh一012为 Ⅳ一苄基 四氢 溶性差，口服生物利用度不高，且对a受体激动剂所 小檗碱氯化物的4个立体异构体。通过对麻醉小鼠 导致的大鼠主动脉环的收缩 ]有明显抑制作用，静 i．v．3mg／kgCPU一86o17或 zh-005一zh一012并连续观 脉给药降压效应明显，限制静脉给药。 察 3h，研究其对小鼠血压的影响；通过对大鼠离体 CPU一86017为外消旋体，具有两个手性 中心。 主动脉梯度给予 CPU一86017或 zh一0o9一zh一012，研 究 为了改善药理活性，对 CPU一86017进行拆分，得到4 其对去氧肾上腺素(ehe)或KCI引发的血管收缩活 个立体异构体 (zh一001 zh一004)]，分别观察其血管 性的影响。结果：CPU一86017在改变对氯苄基为对 活性；又合成对硝基苄基 四氢小檗碱溴化物和 Ⅳ一苄 硝基苄基或 Ⅳ_苄基后，只有 zh—OO6对血压的影响最 基四氢小檗碱氯化物，并对其进行拆分，得到8个手 小，提示其 i．v．毒性亦最小。CPU一86017的4个立 性衍生物 (zh一005一zh012)。比较 i．v．给药的降血 体异构体，对 a 效应 (ROC)呈现立体选择性抑制， 压作用，以观察 i．v．给药毒作用更小的新化合物。 而对电压依赖钙通道 (voc)抑制的立体选择性不明 本实验建立小鼠血压直接测定模型，观测并 比 显。结论：对氯苄基四氢小檗碱类化合物与血管 较 i．v．3ng／kgCPU一86017及zh一005一zh一012对麻醉 受体的结合能力，可能取决于结构式 中C．13a的构 小鼠的血压和心率的影响。并用大鼠离体胸主动脉 型。 环，分别研究了zh-001一zh-004抑制受体操纵钙通 关键词 CPU一86017；手性衍生物；血压；