黄酮化合物对PPAR的调节作用及其对代谢综合征的影响.docVIP

精品论文 参考文献 黄酮化合物对PPAR的调节作用及其对代谢综合征的影响 耿丽1 刘康2 刘保林2 王晓虎3（通讯作者） （1南京市胸科医院药剂科 江苏南京 210029；2中国药科大学中药药理教研室 江苏南京 211198） （3中国药科大学中药生物机能实验中心 江苏南京 211198） 【摘要】过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)对糖脂代谢及心血管反应性具有明显的影响，被视为防治代谢综合征的重要靶点。黄酮化合物可以通过多种途径调节糖脂代谢及胰岛素敏感性，从而改善代谢综征。本文主要根据细胞及动物实验相关文献，针对黄酮化合物的PPAR调节作用及这种作用对代谢综合征多因素的影响进行概述。 【关键词】黄酮 PPAR 代谢综合征 【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）04-0349-03 代谢综合征是包括胰岛素抵抗、中心肥胖、血脂障碍、高血压等危险因素在内的一个疾病簇[1]，这些危险因素增加了2型糖尿病和心血管疾病的危险性和临床控制的难度。PPAR是配体激活的核转录因子，对糖、脂代谢具有重要调节作用，相应的配体在临床上已被用于治疗高血脂和2型糖尿病。众多研究组希望研发出更理想的新型PPAR激活剂，但是迄今为止，这些化合物由于具有严重不良反应，很少能进入III期临床试验阶段[1]。黄酮类化合物在植物界分布广范，其在人类日常饮食中有相当的摄入量，能改善糖、脂代谢和心血管功能，并且安全性较大。在这篇综述中，我们将概述黄酮类物质对PPAR转录活性和基因/蛋白表达的影响，以及这种影响对代谢综合征的改善作用。 1．PPAR的结构及功能[1，2] PPAR有PPARalpha;、PPARbeta;/delta;和PPARgamma; 3种亚型，它们在结构上都具有4个功能区，即A/B、C、D和E/F功能区。其中，A/B区位于氨基末端，是配体非依赖性转录活性功能区，其中的某些氨基酸残基可以被一些激酶磷酸化，继而调节PPAR的转录活性[2]。C区也称PPAR DNA结合区，能促进PPAR与靶基因启动子内的PPAR反应元件（PPAR-responsive elements, PPRE）结合。D区，是连接DBD和配体结合区的中间结构；PPAR的羧基末端（C末端）称为E/F区，也就是配体结合区（Ligand binding domain,LBD）。LBD区含有配体依赖性转录活性区-2，还包含与视黄醇类X受体（RXR）相互作用的区段，通常PPAR与RXR形成异二聚体后，与靶基因的PPRE结合，激活靶基因转录。众多内源性配基可以与LBD结合，从而激活PPAR。这些内源性配基主要包括脂肪酸、花生四烯酸类似物和脂蛋白等。 PPARalpha;分布于多种组织，在肝、心、骨骼肌分布密度最高。可调节脂肪酸beta;氧化、脂质代谢，具有抗炎、扩血管、抗动脉粥样硬化等功能。贝特类药物能激活PPARalpha;，临床上用于调节血脂。但其可致肝细胞异常增生，可能会增加肝癌易感性。PPARbeta;/delta;在肝、心、肾、脑等分布较多，对糖、脂代谢也具有调节作用，也可抗炎、减肥、改善胰岛素抵抗和粥样硬化症，以及调节平滑肌细胞增殖。目前PPARbeta;/delta;激动剂还没有用于临床。PPARgamma;在脂肪组织高表达，也分布在血管内皮及巨噬细胞，具有促进脂肪细胞分化、抗炎等作用。噻唑烷酮类化合物能激活PPARgamma;，提高胰岛素敏感性，临床用于治疗T2DM，但长期应用可致体重增加、心衰、头痛、肌痛等不良反应。 随着对PPARs的结构、功能以及相关药物效应、毒性的深入研究，开发双重或范PPAR激动剂（dual/pan PPAR agonists）及特异性PPAR调节剂（如弱PPARgamma;激活剂）的思路逐渐形成，一些化合物正处于临床前或临床研究中，但迄今为止，由于安全性等原因，这些药物开发尚未获得重大进展。同时，源于植物界的黄酮类化合物因为其对代谢综合征的干预作用且具有相对较大的安全性，吸引了很多研究者的目光[3]。 2．黄酮物质对PPAR调节作及及其对代谢综合征的影响 黄酮化合物源于植物的代谢产物，具有抗炎、抗氧化、扩张血管、减肥、提高胰岛素敏感性等多种药理活性，目前发现，这些作用与其PPAR调节作用有一定相关性。 2.1异黄酮 2.1.1大豆异黄酮：大豆异黄酮是异黄酮的典型代表，富含大豆异黄酮的饮食被