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分别或一起阻断GR及STAT5对铁调节蛋白的影响 糖皮质激素可通过GR和STAT5与铁调节蛋白1基因位点上的相应DNA结合位点结合，上调铁调节蛋白1基因的表达，随着铁调节蛋白1含量的逐渐增加，与IRE结合，通过转录后调控引起转铁蛋白受体1表达增加，铁蛋白表达减少，肝细胞摄入铁增加，导致肝铁蓄积。 ?肝铁沉积可影响肝细胞对胰岛素的萃取能力 ?铁过负荷也可以影响其他胰岛素靶器官对胰岛素的敏感性以及胰腺的分泌功能 ?铁过负荷可以通过诱导胰腺β细胞凋亡和降低β细胞对糖刺激的敏感性损伤胰腺的胰岛素分泌能 Hatunic M, et al. Effect of iron overload on glucose metabolism in patients with hereditary hemochromatosis. Metabolism. 2010; 59(3): 380-4 Luke Y.. Dysmetabolic hyperferritinemia is associated with normal transferrin saturation, mild hepatic iron overload, and elevated hepcidin. Ann Hematol.2011;90:139-4 ?铁过负荷可通过抑制脂肪细胞合成、分泌脂联素等细胞因子影响胰岛素信号通路 Judith A. Simcox. Iron and Diabetes Risk. Cell Metabolism 17, March 5, 2013 铁导致二型糖尿病的可能机制 5.细胞铁代谢的调节机制 系统性铁稳态调节 细胞铁稳态调节 铁摄入储存受IRP1 和 IRP2以及铁反应元件(IREs)的共同调控 铁调节的分子机制 引起铁过负荷的非遗传因素? 病灶神经元中有铁沉积 Posttraumatic Stress Disorder 创伤后应激障碍 经历了战争、天灾等严重的创伤性事件后出现的一系列心理精神障碍 MRI：海马体积减小 提出HPA轴是应激反应关键：肾上腺皮质通过调节内分泌系统功能参与体内所有组织生理及病理生理过程 Hans Selye (1907-1983) 提出适应综合征，提出三个过程：警觉期、抵抗期和衰竭期 McEwen (1998) Chrousos (1990) Selye (1936) 应激是各种体内外刺激导致身体产生反应的综合征，包括生物系统所有非特异性变化. 引入“allostasis”概念来描述机体暴露于各种应激状态的反应 应激是一种不平衡状态, 是机体在内稳态受到威胁时的反应 包括特异性或非特异性. ?应激的定义 ? 应激是机体对各种负荷做出反应的生理过程，是内稳态受到威胁（躯体上或感觉上的威胁）的状态。 应激源 应激是日常生活不可避免的组成部分, 是内稳态受到威胁后（躯体或感觉）的一种状态。 应激源(生物, 物理, 化学，心理，社会刺激） 大脑 下丘脑 肾上腺髓质 垂体腺 肾上腺素 去甲肾上腺素 支气管扩张； 心肌收缩； 心率增加; 皮肤 肾脏 外周血管 苍白湿冷 肾素分泌 收缩 后叶 下叶 ACTH 肾上腺皮质 ADH 盐皮质激素 排钾保钠 水分保持 皮质酮 血压升高； 出汗；代谢增强；糖原分解增加； 瞳孔扩大; 血压升高 抑制免疫反应； 增加血糖； 增加蛋白质分解； 抑制炎症； 增加血小板 HPA、AHS、SHS反应 应激 心血管 心猝死 高血压 冠心病 消化系统 功能性胃肠病 肠易激综合症 应激性溃疡 神经性呕吐等 免疫功能紊乱 生殖功能紊乱 糖尿病、甲亢 肥胖等 恶性肿瘤 妊娠毒血症 精神神经系统 抑郁症 焦虑症 阿尔兹海默病 帕金森病 A B PS心理应激模型 FS 电击应激模型 应激对铁代谢的影响 应激大鼠大脑前额皮质和海马铁含量分别增加77.4%和34.5% ；纹状体内铁含量增加25.2%；小脑和脑干内铁含量无显著变化 应激对大鼠不同脑区总铁含量的影响 应激对脑铁代谢的影响 Levels of NPBI in homogenates of the cortex, hippocampus, striatum, brain stem and cerebellum from control rats and psychological stress rats. 心理应激导致大脑皮层、海马和纹状体内非转铁蛋白结合铁含量明显增加。 A,B,C分别为对照组脑皮层50,100,200倍图像 D,E,F分别为应激组脑皮层50,100,200倍图像 A,B,C分别为对照组大鼠海马50,100,200倍图像D,E,F分别为应激组大鼠海马50,100,200倍图像 A,B分别为对照组大鼠100,