第11章 肿瘤遗传PPT.ppt

B. 基因扩增 在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，c-myc扩增8~32倍。 基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。扩增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多则预后越差。 基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其DNA不断复制可使其拷贝数大量增加。 基因扩增的细胞遗传学改变 Myc基因扩增形成的均染区 Myc基因扩增形成的双微体 C. 染色体重排 原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近。 形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因（fusion gene），进而原癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。 a.原癌基因的转录激活 8q24 转移至14q32 c-myc与IgH 结合 c-myc 过量表达 b.融合基因的产生 CML中的特异性标记染色体—Ph1染色体 分类???? 癌基因?? 活化机制 ????人类的肿瘤生长因子??PDGF-β链?????? sis? 过度表达? 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等??FGF??????????? ? hst-1?? 过度表达 胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体? ??EGFR家族?????? erb-B1?? 过度表达????肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等???????????????? erb-B2?? 基因扩增?? 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等?????????????? erbB-3?? 过度表达????乳腺癌??csf-1受体????? fms?? 点 突 变????白血病信号转导蛋白 结合GTP???????? H-ras?? 基因突变 ???甲状腺癌，膀胱癌等???????????????? K-ras?? 基因突变 ???结肠癌、肺癌、胰腺癌等??????????????? ?N-ras?? 基因突变 ?? 白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物?????? c-myc?? 易位????? Burkitt淋巴瘤??????????????? ? N-nyc?? 扩?增????? 神经母细胞瘤，肺小细胞癌?????????????? L-myc?? 扩增?? ???? 肺小细胞癌细胞凋亡调控因子 调节细胞凋亡 bcl 原癌基因种类、活化机制及相关肿瘤 （二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene，TSG) 肿瘤抑制基因又称为抑癌基因或抗癌基因（反对者-oncogenes）。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。 肿瘤抑制基因概念的提出： 正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤细胞表型。正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。 癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生。 但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。 肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，癌基因导入无此作用。 抑癌基因细胞表型呈隐形，只有两个等位基因同时失活才致癌，所以又被称为隐性癌基因。 抑癌基因失活是导致肿瘤的二次打击 抑癌基因（tumor suppressor gene,TSG):通过抑制细胞过度生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞分化，抑制细胞的异常生长和恶性转化。 1.该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。 2.该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或部分受抑。 认定抑癌基因的条件 1.RB基因-第一个被克隆的抑癌基因 Rb蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的EIA蛋白、HPV –16的E7 蛋白、SV 40的T抗原蛋白等，阻断其致癌效应。 最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与许多肿瘤的发生相关。 Rb基因 Rb基因名称来自眼癌,视网膜母细胞瘤. Rb基因位于13q14.1，全长约200kb,有 27个外显子，编码928个氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量为110kD。 30%的视网膜母细胞