第二章 药物制剂设计基础.ppt

溶解度和pKa（不同溶剂中） 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1%可能出现吸收问题；特性溶出速率1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收） （二）分配系数 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物在组织的渗透或吸收难易程度。 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。 P = 在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度 （三）熔点和多晶型 多晶型（polymorphism）一种物质存在着一种以上的晶型。 多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同（在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等）。 具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定。 稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。 药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效。如无定形的新霉素 无味氯霉素多晶型转换示意图 制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响） 如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型 2）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意 3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 多晶型药物的理化性质 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质 多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如： a）软膏剂中的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等） 无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型） 胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效 氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度） 研究多晶型药物的常用方法： 溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。 （四）吸湿性 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。 通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。 药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。 药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。 （五）粉体学性质 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。 粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。 粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。 （六）药物的生物利用度和体内动力学参数 药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定药效完全一样。 药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药途径和剂型。 新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。 四、稳定性研究 药物的稳定性研究包括两方面—原料药和制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。 稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及慢反射光谱法。 （一）药物的稳定性与剂型设计 多晶型药物: 考虑晶型转变的速度； 液体药物制剂: 加速试验法进行动力学研究； 光敏性药物: 强光下以测定光敏性； 注射剂: 可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。 （一）药物的稳定性与剂型设计 通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶 中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及55℃（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同条件下单独进行对比实验。 （二）固体制剂的配伍研究 （三）液体制剂的配伍研究 1. pH-反应速度图 对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反