王育琴手性药物施慧达.pptVIP

氨氯地平本身呈弱碱性，水溶性低，与酸结合形成盐后才能发挥药效。酸根不同对药效的影响不同，苯磺酸氨氯地平强酸弱碱的成盐方式，使其稳定性、水溶性、加工成片的性能均优于马来酸氨氯地平，苯磺酸氨氯地平更符合成药的要求左旋氨氯地平最适合的酸根是苯磺酸。 通过以上认识，我们可以说单一对映体手性药物是未来新药开发的发展趋势，苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）符合手性药物发展方向，是氨氯地平发展的必然趋势，苯磺酸盐是左旋氨氯地平的最佳选择。 施慧达在临床药效学、临床药动学、药物不良反应等方面显示出的卓越优势，也是取得专家共识的基础和关键。《共识》的出台也总结施慧达临床用药的经验，来源于实践，也将为广大医生在临床用药方面提供了可参考的依据和指导。 * 苯磺酸左旋氨氯地作用机制 长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌 抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，主要作用周围血管，导致小动脉松弛和扩张，使外周阻力降低，心肌的耗能和氧需求减少 苯磺酸左旋氨氯地平药学性质 口服后6-12小时血药浓度达到高峰 绝对生物利用度约64%到80% 每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态 降压平滑指数（SI）为0.88 苯磺酸左旋氨氯地平代谢 与受体作用发生缓慢，扩张血管作用平稳，减少了 因快速血管扩张导致的不良反应 对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制 作用，对血糖、血脂及血电解质无不良影响 通过肝脏代谢，代谢产物由尿液排出 与血浆蛋白结合率约为97.5%，透析不影响血药浓度 左旋氨氯地平最适合的酸根是苯磺酸-强酸弱碱 酸根不同对药效的影响 国家法规规定： 改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂时，应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应储存、制剂制造或临床用药的需要 改变了理化性质后常常可引起药理作用程度或/和性质、体内过程的改变（如溶解度改变可影响药物的体内吸收，从而影响药物的作用强度和持续时间），有的甚至出现新的毒性、活性和适应症改变。 例如：硫酸吗啡的药效强于盐酸吗啡，这与硫酸根与受体的结合率（力）优于盐酸根，使其分布发生改变有关 * 结构式： 分子量： 强酸弱碱盐 氨氯地平类的成盐选择 苯磺酸 * 氨氯地平成盐方式的对比研究 比较项目 苯磺酸盐 马来酸盐 稳定性 好 差 成盐方式 好(强酸弱碱盐) 差(弱酸弱碱盐) 溶解度 好 一般 引湿性 较小 较大 剂型 片剂 片剂* 适宜的pH值 中性的人体pH值 弱酸性的pH值(5.5-7) * 马来酸盐的最适剂型是胶囊剂，因为压片过程中影响药效。 参考资料：辉瑞公司发明专利公开说明书(申请号2) 左旋氨氯地平：苯磺酸盐 vs. 马来酸盐 不同酸根盐 体内总药量 AUC (h·ng·mL-1) 最大峰浓度 Cmax (ng·mL-1) 达峰时间 tmax (h) 半衰期 t0.5 (h) 苯磺酸左旋氨氯地平 351 6.13 8.4 50.6 马来酸左旋氨氯地平 330 5.66 10.7 48.7 药代动力学数据：苯磺酸盐优于马来酸盐 左旋氨氯地平苯磺酸盐的AUC大于马来酸盐，说明苯磺酸左旋氨氯地平 生物利用度更高 左旋氨氯地平苯磺酸盐的Cmax大于马来酸盐，说明苯磺酸左旋氨氯地平血药浓度更高，降压效果更好 左旋氨氯地平苯磺酸盐的tmax小于马来酸盐，说明苯磺酸左旋氨氯地平 口服起效更快 左旋氨氯地平苯磺酸盐的t0.5大于马来酸盐，说明苯磺酸左旋氨氯地平 降压作用更持久 苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）的优势 临床 药动学 药物 不良反应 临床 药效学 施慧达的药效是外消旋体的2倍，是右旋体的1000多倍 t1/2:施慧达49.6小时 右旋氨氯地平35小时 消旋氨氯地平41小时 临床研究表明： 施慧达和络活喜因ADR退出试验的发生率分别为0例（0%）和4例（3.74%） 小 结 单一对映体手性药物是未来新药开发的发展趋势 苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）符合手性药物发展方向 平稳降压取决于药效/药代/药物不良反应防范的综合 Thank you ! 2010年4月，由胡大一教授发起撰写了《苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识》 氨氯地平的对映体研究发现：苯磺酸左旋氨氯地平在药代动力学上具有明显优势，Cmax、AUC、T1/2分别为53%，59%，49.6h。长半衰期保证了长效降压疗效。 手性是自然界的普遍特征。手性是指一对物体像人的左手和右手一样，相互对映而不能重叠。 1885年确定了碳原子正四面体模型,当药物分子中4面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时,该碳原子被称为