工艺验证和关键工艺参数.ppt.pptVIP

4.3工艺验证的实施-职责划分（例） 研发部：处方开发、研究、产品注册申报、对工艺验证进行技术支持、指导 制造部：编制工艺验证方案（生产部分），实施工艺验证 QC：编制工艺验证方案（取样、检验部分），实施检验 QA：审核、批准方案及报告，生产监控 工程部：提供洁净环境及动力能源支持 供应部：采购生产用物料、检验用物料 4.4工艺验证实施-产品转移与工艺验证 受北京市药监局的指派，代表赛科药业履行指派任务。 讲三个题目 # 北京市药品质量受权人培训 北京赛科药业有限责任公司 张玉琨 200911 北京市药品质量受权人培训内容 1 质量管理决定权的行使－工艺验证和 关键工艺参数的批准 2 质量管理决定权的行使－工艺规程和主批生产记录的批准 3 质量管理否决权的行使－关键物料 供应商的审计 2.5 工艺的生命周期 实验批 研发阶段 改进阶段 商业批 验证阶段 使用阶段 关闭 变更阶段 中试批 商业批 2.5 工艺验证生命周期（1）Process Validation Lifecycle Conform 确认 Design 设计 Monitor 监控 Assess 评估 2.5工艺验证生命周期（2）Process Validation Lifecycle 设计（Design)： 即第一阶段：工艺设计，目标是设计一个适合于商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品 确认（Conform): 即第二阶段：工艺确认（工艺验证） 监控（Monitor): 即第三阶段：持续工艺核实 3.关键工艺参数的确定 目的：对实验室提出的常规生产方法进行“挑战”， 首先，通过实验室规模的批次(商业批量的1/100－1/1000），是确定关键工艺参数有效方法的依据阶段，进行完整的评估和确定 中试批（优化批、申报批）作为工艺改进阶段（至少商业批量的10％），完成： 确定生产工艺的难点和关键点（工艺参数的设计范围） 确定最适合于进行大生产的设备和方法 确定关键物料供应商 质量标准 相关规程和文件 接下来，可准备一个针对商业批量的正式验证计划 3.关键工艺参数的确定 实验室试验批 商业批生产的中间研究过程 处方的选择 工艺优化 验证 3个商业批量批次 销售的产品 主要变更 1.干燥失重确认 2.润滑剂确认等 (通过书面方案) 文件 工艺优化 验证方案 抽样计划 检验计划 验证报告 在下述情况下产品需再验证 1.引进的新工艺设备 2.主要工艺改变 关键批次 申报批 制备---药物研发阶段 工艺的选择 放大生产 工艺确认 实验室 实验批 3.关键工艺参数的确定 工艺优化和放大批的研究作用： 是连接工艺研发实验室和商业生产之间的桥梁 工艺优化阶段产品用途：可能用以支持常规的稳定性研究，以及临床前/临床研究。 批量：10%商业生产批量（固体口服则或10万片(粒)，选此两个值中较大值） 产品注册申报 3.关键工艺参数的确定 配料比、 加料顺序、 料液浓度、 反应温度、 PH、 压力、 搅拌速度、 反应时间等。 原料药关键工艺参数： 3.关键工艺参数的确定 工艺变量 工艺步骤 工艺参数及结果研究 To be continued 粉碎、过筛 粒径分布 颗粒外形等 过筛目数 进料速度 转速等 流化床制粒、 干燥、整粒 粒径分布 堆密度/拍实密度 干燥失重等 进/出风温度 产品温度 雾化压力 干燥时间 风量等 工艺变量 工艺步骤 工艺参数及结果研究 To be continued 总混（预混） 混合均匀度 粒径分布 堆密度/拍实密度 颗粒流动性等 混合速度 混合时间等 Cont’d Part I 总混 （加润滑剂） 混合均匀度 粒径分布 堆密度/拍实密度 颗粒流动性 压片阶段特性 （脆碎度、硬度）等 混合速度 混合时间 润滑剂加入的 时间、方法等 3.关键工艺参数的确定 工艺变量 工艺步骤 工艺参数及结果研究 3.关键工艺参数的确定 压片 外观、片重差异 硬度、脆碎度 片厚、水分 崩解/溶出度 含量、含量均匀度 主压压力 填料器转速 产量等 Cont’d Part II 包衣 外观、硬度、含量 每片增重量 溶出度 残留溶剂等 进/出风温度 喷液速度 喷液枪离片床距离 喷液角度 雾化压力等 4. 工艺验证实施 工艺验证的原则: 工艺是确定的。 产品必须满足预设的质量标准。 验证调查的范围和深度是根据风险评估的。工艺是受控的，并且是可再现的。 符合预先确定的验收标准 记录的验证结果是全面的，正确的和可追溯的。 需在GMP条件下进行 需要在生产企业开始商业化销售之前完成 4.1工艺验证实施-前提条件（1） 1.验证总计划-确认和验证