无菌工艺验证的管理与设计1.ppt

无菌工艺验证的管理与设计 一、法规对工艺验证的要求 二、工艺方法的开发和设计 三、工艺验证 工艺验证（PV）的目的 就是证明各个单元操作、工艺条件以及操作是否能适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。 同步验证 定义：同步验证系指在正常的工艺运行的同时进行的验证，允许产品逐批放行。由于这种验证的风险较大，通常适用于生产工艺成熟的非无菌药品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）： 原料药生产批数有限； 原料药不经常生产； 已验证过的工艺发生变更。 同步验证 适用条件（FDA）： “尽量少使用同步验证。同步验证可能适合于那些由于产品的需求量极少（如罕见用药）而不经常使用的工艺，每批必须是很小批量的工艺（例如放射性药物、包括正电子发射断层显像药物），以及生产医学 上必需的药物来缓解供应短缺的工艺，并且应该事先与官方协调” 四、工艺验证中需要注意的问题 谢 谢！ * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 工艺验证 验证计划 变更？ 关键参数 数据 多变量分析DEO 工艺验证草案 PAR 工艺规格标准 报告 生产 监控 Cpk 设备规格 IQ/OQ草案 IQ/OQ 数据 报告 验证草案应当指明关键的工艺步骤和接受标准以及验证类型（回顾性验证、前验证、同步验证）和工艺验证的次数。 验证文件 建立文件证明 提供高度的保证 一个特定的工艺过程会 始终如一地生产 一种符合预定规格及质量的产品 工艺验证的定义 通过总体规划和实施方案 在生产工艺允许的范围内多次取样并检验 用文件形式批准的 产品、工艺及产品质量标准 通常验证分为四大类： 前验证（Prospective Validation） 同步验证（Concurrent Validation ） 回顾性验证（Retrospective Validation ） 再验证（Revalidation） 每种类型的验证活动均有其特定的适用条件 工艺验证 前验证 定义：前验证系指在任一工艺、设备或物料等在正式使用前按照预定验证方案进行的验证。 适用条件：如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。 定义：回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础的，旨在证实生产工艺条件适用性的验证。 适用条件（WHO）： WHO不鼓励企业进行回顾性验证，并且回顾性验证不适用于无菌产品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）： 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。 回顾性验证 定义：再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生而进行的重新验证。 适用条件（再验证通常分为下述三种类型）： 药监部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证； 每隔一段时间进行的“定期”再验证。 再验证 每种类型的工艺验证同验证生命周期的关系 开发/放大 工艺设计 再验证 前验证 回顾验证 同步验证 变 更 验证状态 持续工 艺确认 工艺 确认 工艺验证流程图 工艺验证需求 确定预先条件 准备验证方案 批准验证方案 在选定的批中执行工艺验证 评估关键参数，分析数据和偏差报告 准备/批准 验证报告 验证成功 工艺被验证 是 是 验证方案 否 修改验 证方案 否 工艺验证流程图 验证是知识和控制的证据 描述 关键质量属性 关键工艺步骤 关键工艺参数 量化 所有对产品质量有直接影响的设备和相关公用系统的确认已经完成； 相关的标准操作规程已经生效； 质量关键工艺参数必须明确和证实； 质量关键工艺步骤必须明确和证实； 分析仪器和分析方法必须经过验证； 在工艺验证中使用的关键仪器和控制设备必须经过校验； 验证用生产批案和生产指导已批准。 工艺验证的预先要求 清晰描述此工艺验证的目的、范围及背景； 清晰描述工艺过程，包括所应用的原辅料及其每批用量、工艺流程等； 清晰描述工艺验证策略/方法； ★ 清晰描述验证批次的数量（最少三个连续批次）和批号； 清晰描述所涉及生产设备，及已清洗情况和验证状态； 清晰描述中间品和成品的接受标准； ★ 中间品或配置溶液的保留时间。 ★ 工艺验证草案内容通常包括 清晰描述质量关键工艺参数的接受标准； ★ 清晰描述任何附加的非常规的测试要求，如稳定性、均一性和物理特性； ★ 取样计划及其制定的理由； ★ 清晰描述工艺验证中发生偏差的处理规程； 清晰描述工艺验证中发生变更的处理规程； 清晰描述验证的标准。 ★ 工艺验证草案内容通常包括（续） 由经过培训的日常操