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第十三章　新药临床前药物毒性评价The valuation of preclinical toxicology of new drug ; 随着医药工业的迅猛发展, 新药层出不穷, 数量日益增多。因此, 如何评价一个新药的安全性问题, 已引起世界各国药物毒理学家们的极大关注。 新药评价是一个极为复杂的系统工程, 它可以分为几个主要阶段, 涉及很多学科和专业。; 新药评价是医学科学中一项古老而新颖的工作, 它是既有很强的理论, 又是实践性很强的科学。 ; 第一节 临床前药物毒理学评价的意义 任何一个药物从研制过渡到临床,必须进行临床前的药物毒理学评价。毒理学评价的目的是,估计或推测药物对接触人群的危险度。 因此,一种新药过渡到临床，首先要保证药物的安全和有效。 ;新药研发过程: 医疗需要→合成化合物或提取有效成分→疾病动物模型药效筛选/毒理学评价 (安全?) (非临床阶段) ↓ ↓ ↓; 能否保证用药安全是药物毒理学研究的主要课题,具体的药物毒性研究要回答两个问题： 1.药物的安全剂量范围 2.毒性表现和毒性作用部位 （靶器官或靶组织）;药物毒理学评价的意义;药物毒理学评价的意义; 现有评价手段 第一,实验动物与人对药物的反应性,存在种属差异。有的反应只出现于动物,有的反应只出现于人。动物与人共同出现的反应仅占一部分。 ; 第三,常规毒性实验所用的动物多系实验室培育的品种,反应较为单一;; 虽然临床前药物毒理学评价的基本手段是动物毒性试验,而动物毒性试验还存在着许多缺点。然而,必须看到,临床前药物毒理学评价的技术在不断发展,水平在不断提高,绝没有停留在一种固定的水平上。; 在新药临床前药物毒理学评价的历史上,有许多成功的事例是用动物毒性试验得到的。 例如,用致癌试验及生殖试验方法,发现一些化学物质致癌、“反应停”致畸、麻醉用气体影响男麻醉师的生殖能力,引起女麻醉师流产。;海豹肢畸形; 又如,在临床发现青霉素严重的过敏反应后,人们便进行多方面的深入研究,最后找出与人类有同样反应的动物—豚鼠,建立起检测这类药物致敏的方法。;评价的内容;评价的内容;评价的内容;评价的内容;评价的内容; ; 一、与受试药物有关的因素 受试药物的物理性质、所含杂质、溶媒或赋形剂, 以及给药途径和方法等都是影响新药毒性的因素。; ; 在给药时,有时要使用溶媒、助悬剂或赋形剂. 有的毒性来自这些物质,有的则来自它们对药物生物利用度的影响。 溶媒的毒性问题不容忽视, 使用不当也会产生相当的毒性。 ; 例如, 有一种新药, 以水混悬剂腹腔注射 2g/kg(20mg/10g), 对小鼠不产生明显毒性, 但如溶解在亚油酸中, 仅0.01ml/10g体重, 动物即全部死亡。单独注射亚油酸的毒性也是如此, 说明毒性来自亚油酸(溶媒)而不是药物本身。 ; 使用表面活性剂助悬时,对药物生物利用度会产生影响，从而影响毒性。例如水杨酸在大鼠肠道中的吸收随吐温-80的浓度增高而明显减少。;影响因素; 二、实验动物的内在因素 实验动物的种属、性别、年龄及体重等因素,是影响药物毒性的另一重要因素,它不仅对药物的毒性反应产生量的影响,更重要的是还可以产生质的影响。 种属;表 13-1 不同化合物靶器官的一致性 (%) 结果 啮齿类/非啮齿类 啮齿类/狗 啮齿类/猴 50个化合物 23个化合物 27个化合物 相同 32 30 33 相似 28 26 30 不同 40 44 37 ; 同一种化合物在不同种类动物中的靶器官也往往不同。50种化合物中有32%在大鼠、犬、猴三种动物的主要靶器官相同，而40%的化合物影响的靶器官是不同的。 ; 性别对毒性反应有一定影响, 这与内分泌有关。有的药物毒性性别差别很明显，如下列药物对雄性动物的毒性大：肾上腺素（大鼠），地高辛（狗），非那西丁（大鼠）。 年龄对毒物反应的影响也很显著，一般是新生动物对药物的敏感性比成年动物低。; 三