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??????????????????????????????? ??????????????????????????????? ??????????????????????????????? ??? ??? ??  ??????? ? The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effects Philip Showalter Hench Mayo Clinic Rochester, MN, USA The purine path to chemotherapy Nobel Lecture December 8, 1988 Gertrude B. Elion CSA是一个划时代的免疫抑制剂，1983年上市，与其后的FK506 作用机制相似。 FK506，1984年诞生在日本Fujisawa公司 ，是一种真菌的代谢物,属大环内酯类，与Rapamycin结构相似，分子量比较大，为804道尔顿（dalton）。 1993年被批准在日本上市，1994年被批准在美国上市，2个月后在欧洲上市。 CSA和FK506通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥作用。 免疫抑制剂 骁悉（Mycophenolate mofetil）是一种合成的霉酚酸类似物，霉酚酸是几种青霉属真菌的代谢物 ，霉酚酸的免疫抑制特性早在一个世纪之前就已经为人所知，但是，Mitsui 及 Suzuki于1969年对此作了进一步研究。霉酚酸的生物利用度很低，因此在这个化合物基础上增加了一个mofetil基团。 1995年被批准在美国上市。 免疫抑制剂 Rapamycin是1970s中期由Ayerst Pharmaceuticals公司 发现的，它是由Easter Island的一种细菌的代谢物，这个岛的土著人被称为Rapa Nui，所以这种药物被称为rapamycin。由于FK506和rapamycin结构相似，所以在美国Stanford大学和英国的剑桥大学分别对这两种药物进行研究，研究结果也几乎同时发表。 Rapamycin 是一种细胞活化晚期阶段的抑制剂。 免疫抑制剂 免疫抑制剂 第一代 GC，CTX，AZA 第二代 CsA 第三代 MMF， FK506， Sirolimus 第四代 OKT3，Anti-IL2-R， FTY720 ， Anti-CD40，Anti-CD40L， Leflunomide，Anti-CD80/CD86， … CD4 B7 CD28 CD40 CD40L MHC II TCR Calcineurin MAP kinases IL-2 IL-2 R Other T cell B cell Target of rapmycin (TOR) IL-15, IL-7, IL-9 et al. Cyclin/CDK M G2 G1 S de novo nucleotide synthesis GC anti-CD40L FK506, CsA GC I?B Sirolimus T cell GC-R NF-?B MMF anti-IL-2R 舒莱、赛尼哌 Aza CTX anti-CD40 LEF OKT3 免疫细胞活化过程 FTY720 诱导归巢 治疗困惑 大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用 激素依赖、激素抵抗、频繁复发 细胞毒类的副作用及疗效不佳 嘌呤抑制剂起效的相对缓慢 钙调免疫抑制剂--可能成为难治性肾病综合征的理想药物 他克莫司：仅有小样本及该例报道 环孢霉素A：已有大量循证医学证据 对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用 辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2） 抑制IL-2受体（ IL-2R）的合成 非免疫抑制作用 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障 新山地明? 治疗肾病综合征的最新作用机制 CsA应用于难治性肾病综合征 国内专家共识 包括： MCD FSGS MN MsPGN(IgAN) 激素依赖：大部分可取得完全或部分缓解 激素抵抗：部分可取得完全或部分缓解 可在其他药物治疗无效时使用 与泼泥松0.5mg/kg/d合用可显著提高缓解率 新山地明? 使用指导原则 起始剂量 成人