CYP450酶与药物相互作用2PPT.ppt

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢。 CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度 CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度（20倍） 中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓、葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度。 氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢，但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍。 瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代谢的弱底物，参与代谢的主要酶为CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低。 普伐他汀基本不被P450酶代谢，因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响 辉瑞制药公司忠告：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性 .uk/home/groups/pl-p/documents/.../con2033539.pdf 英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称： 阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量…… 瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP450 3A4引起的药物相互作用 Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7 CRESTOR?. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010. 无CYP450 3A4引起的 药物相互作用 瑞舒伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变 他汀AUC提高的倍数 CYP450 3A4抑制剂 伊曲康唑 红霉素 克拉霉素 维拉帕米 地尔硫卓 瑞舒伐他汀 几乎不变 几乎不变 几乎不变 普伐他汀 几乎不变 ≤2倍 几乎不变 辛伐他汀 5-20倍 4-12倍 3-8倍 阿托伐他汀 2-4倍 1.5-5倍 未知 Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81. 瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变 他汀AUC变化的倍数 CYP450 3A4 诱导剂 辛伐他汀 ?70-95% 洛伐他汀 ?70-95% 阿托伐他汀 ?60-90% 氟伐他汀 ?50% 普伐他汀 ?30% 瑞舒伐他汀 无变化 Current Opinion in Investigational Drugs. 2010; 11(3):323-332 P450酶对心血管药物的代谢影响 PPI+氯吡格雷对P450酶的作用 PPI与氯吡格雷的药代学影响 ?氯吡格雷通过细胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代谢，氧化水解形成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集。 PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢。 PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。 　生物转化概述 1 2 3 　药酶与心血管用药 4 内容简介 细胞色素P450 药酶的诱导和抑制 生物转化（代谢） 生物转化：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。 　　 肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。 生物转化 生物转化的特点：‘解毒’与‘致毒’双重作用。 步骤：分两步反应： I相生物转化：官能团化反应。 II相生物转化：结合反应。 I相反应（Phase I）： 包括水解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能集团，如-OH、-CH3、-NH2、-SH，通常仅导致水溶性少量的增加。 II相反应（Phase II）： 包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。 细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前