医学讲解44微生物药物学第七章抗肿瘤抗生素.pptVIP

第七章抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性 一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性 药物名称 作用后的产物 DNA作用靶序列 嵌入型药物： 柔红霉素/阿霉素 柔红霉素/阿霉素 WP401 阿克拉霉素 诺加霉素 放线菌素D ? 非共价型复合物 G-N2位加合物 G-N2位加合物 非共价型复合物 非共价型复合物 非共价型复合物 ? CG（A/T） CGC CGG CG（A/T） （C/T）G GC或GT 双嵌入型药物： 丙霉素 刺霉素 ? 复合物 复合物 ? （A/T）CG（A/T） （A/T）CG（A/T） 小沟结合物 偏端霉素A 倍癌霉素 ? 复合物 A-N3加合物 ? ～5（A/T）bp ～4（A/T）bp 共价结合型药物： 光神霉素 丝裂霉素C ? G-N2位加合物 在两个G-N2位间交联 ? CG 富含G区 DNA断裂药物： 博莱霉素 培洛霉素 ? H’断裂 H4’断裂 ? GT，GC GT，GC 一些作用于DNA鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制 A：柔红霉素/阿霉素； B：Cyanomorpholinyl 阿霉素； C：Barminomycin，次红霉素； D：恩霉素；E：丝裂霉素； F： Ecteinascidin，Et 从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。 第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素一、柔红霉素和阿霉素 阿克拉霉素A和B的化学结构 柔红霉素和阿霉素的作用机制 对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分： 1）嵌入（环B-D）； 2）A环的锚链（如C9-OH）； 3）氨基糖; 每一部分对生物学功能起着重要的作用。 另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤N2进行共价结合。 二、双嵌入类化合物 经过对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素类化合物WP631和WP652，其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性（化学结构如图所示）。 这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同：WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如PyGTPu。 双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构 第三节 博莱霉素类抗肿瘤抗生素 一、博莱霉素类抗生素的结构特征 博莱霉素（bleomycin ，BLM)是一族具有独特结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素，是从轮枝链霉菌(Streptomyces vertillus )中分离到的，属于糖肽类抗生素。 BLM组分繁多，在天然组份中结构衍生物有十几个。 一个典型的BLM-A2分子由四部分组成：1）末端氨基，参与BLM与核酸的相互作用；2）bithiazole部分，也参与BLM通过DNA小沟与DNA结合；3） 一个假肽部分，通过几个配位键结合过渡态金属，与识别特定DNA序列有关；4） 一个多聚糖部分，其功能尚待讨论。 泰莱霉素（talisomycin）被称为第三代博莱霉素，其疗效比博莱霉素好，而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。 博莱霉素类抗生素的作用机制 有些抗肿瘤药物具有断裂DNA的功能，其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子，形成具有自由基状态的药物。 博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。 优点：抗瘤作用强，抗菌谱光广，不引起白细胞减少，不抑制免疫功能，不损害造血系统。 在染色质上的切割特异性 在染色质水平上，限制因素不是由BLM所识别的GC碱基对，而是药物对这些序列的趋近性。已经证实，BLM优先在活跃的被转录的染色质结构域水平上切割DNA；而且，在这些结构域中，优先在连接两个相邻的染色体的DNA连接处切割。 当染色质在DNA凝胶电泳前经过足够数量的BLM处理后将导致寡核小体梯度的产生。 端粒合成序列也可以被BLM切割。 第四节 其他类别的抗肿瘤抗生素一、放线菌素D 放线菌素类(actinomycins，ActD)是一类含有环肽的抗生素，结构中含有两条对称的五肽内酯环，连接于一个吩恶嗪酮发色团。 它也是最早用于临床的抗肿瘤抗生素。 自发现放线菌素对何杰金氏病有效后，人们开始从微生物产物中寻找抗肿瘤药物。 至今，报道的放线菌素已有50种以上，临床上应用的仅为放线菌素C和D。 放线菌素D的化学结构 放线菌素D的作用机制 放线菌素D通过与DNA双链的紧密结合，干扰DNA的复制和转录来