华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORCI与个体化给药PPT.ppt

The End 华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORC1与个体化给药杨小英宁夏医科大学总医院 药物治疗现状---医生的困惑和希望 房颤患者服用华法林后发生出血是困扰医生的临床难题，准确识别高危患者是进行干预的前提。 -----《美国心脏病学杂志》，2011 “我知道每个患者都不一样，而且需要个体化治疗，但我更需要知道他们有何不一样，如何根据这些不一样来实现个体化治疗。” -----一位中国临床医生，2009 药物治疗现状---病例有限、数据失真、措施滞后 药物存在毒性，严重危害患者生命生活质量； 医生依据临床试验报告预测毒性发生---病例有限； 典型人群，难以预测罕见毒性反应---数据失真； 措施只针对已发生的毒性反应---措施被动、滞后 药物治疗现状---传统治疗方案存在不足 标准治疗方案产生无效治疗和毒性治疗，即部分人群标准剂量高于或低于产生最大或最优效应的剂量； 药物选择或治疗方案、给药次数、疗程建立在某些成功治疗经验基础之上； 未提醒、指导或采取针对性预防措施； 未实现、实施个体化治疗 年龄 老年人 儿童 新生儿 性别 身高/体重 并发症 病程 脏器功能 肝, 肾, 心 环境因素 饮食 / 吸烟/ 合并用药 药物反应个体差异 基因多态性(遗传) 药物治疗现状---未充分考虑决定药物效应的个体因素 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制 药代动力学 药效动力学 药物疗效和毒性的个体差异 基因组 基因变异 (单核苷酸多态性) 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶 药物代谢酶基因多态性 细胞色素P450酶(CYP)根据酶活性强弱将CYP 分为超强、强、中等及弱代谢型4 种表型, 每种表型在不同的种族人群中分布不同。临床所用的药物中, 有近80%的Ⅰ相代谢反应由CYP催化, 有报道的由于基因多态性引起的不良反应中, 有80%是被CYP催化的药物。目前已发现至少有53个CYP基因和24个假基因, 其中有显著意义的基因多态性的酶有CYP3A4，CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9等。 药物转运基因多态性 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。 P-糖蛋白(重要的膜载体)是MDR-1基因(也称ABCB1基因)编码的，ATP依赖跨膜外流泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素A等。 药物受体基因多态性 大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。已发现25种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。 阿片类药物的主要作用位点μ阿片受体，已研究显示阿片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生率约为10％，在不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的阿片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。 生物标记 检测 药物或代表药 1 CC趋化因子受体5(CCR-5) 1 马拉维若(抗逆转录病毒药) 2 EGFR 表达等 1 Panitumab （EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌） 3 Her2/neu 过表达 1 西妥昔单抗 4 费城染色体阳性反应等 1 达沙替尼 b FDA批准药品说明书中的遗传变异 要求检测 推荐检测 有报告 生物标记 检测 药物或代表药 5 C蛋白缺损 (遗传性或获得性） 2 华法林 6 TPMT 变异 2 硫唑嘌呤 7 UGT1A1 变异 2 伊立替康 8 HLA-B*1502 等位基因 2* 卡马西平 9 尿素循环障碍(UCD) 2 丙戊酸 10 CYP2C9 突变等 2 华法林 11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 2 华法林 12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 2 阿托伐他汀 13 G6PD 缺损 2 拉布立酶 14 HLA-B*5701 等位基因 2 阿巴卡韦 FDA批准药品说明书中的遗传变异 2*. 在危险人群中检测 华法林（Warfarin）抗凝机制 双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用。 华法林用途 可用于治疗和预防： ?