17退行性疾病PPT.ppt

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 第一节 抗帕金森病药 帕金森病 英国，J Parkinson，1817年。 又称震颤麻痹，是中年以后发病，以静止性震颤、肌强直、运动徐缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。 本病多发生在50岁以后，约3/4患者起病于50～60岁之间， 正常 病人 病变部位及发病机制 黑质纹状体DA能神经元变性坏死 与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 MAO-B 脑内CA递质（DA、NA等）代谢氧自由基 代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 DA O2-，·OH 加重震颤麻痹症状 MAO-B · 抗震颤麻痹药分类 (一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰4.COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺(二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君） 左旋多巴 [作用与机制] 多巴胺的前体,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。 进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反应；影响疗效。 外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴；苄丝肼 多巴脱羧酶的辅基：维生素B6。 信尼麦（sinemet,心宁美）： 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar）： 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg） 【体内过程】 口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主动转运系统。 生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高，高蛋白饮食。 0.5-2 h达峰，t1/2约1-3 h ? 对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短；?对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；?改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显；? 显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off [临床应用]治疗各种帕金森病 [不良反应]1 胃肠反应 80% 最常见,消化性溃疡慎用.多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压,心律失常.  -------早期外周DA↑ 3 运动过多症：不自主的异常运动。 2年以上发生率达90%。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。4 症状波动：开关现象（on-off response)。开——几近正常；关——严重恶化。3-5年发生率达40-80%。缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 精神障碍 不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。 为特异性MAO-BI，MAO参与DA的降解。 （1）抑制DA降解，增强脑内DA功能。 （2）保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。 脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。 早期应用 与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。 司来吉兰（Selegiline） [COMT抑制剂] 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 DA 降解//DA降解产物3-OMD阻止L-DOPA的转运 托卡朋同时抑制外周和中枢的COMT 辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效 适用于晚期有症状波动者。 注意：托卡朋的肝损害 半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药，对D1 类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。 黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。 治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始， 再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。 溴隐亭 1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱