镇痛药的作用及选用[].pptVIP

第五节 镇痛药;疼痛;Ⅰ、吗啡及其结构改造;1、吗啡;I、 吗啡;1、五个环稠和而成（A-苯环，D-哌啶环）2、五个手性中心 （5R，6S，9R，13S，14R），具有光学活性; 天然吗啡为左旋体3、? B/C 顺式，C/D 反式，C/E 顺式; A、B、E rings “T”shape，C，D rings horizontal 4、几何异构C5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式；C4、5的氧桥与乙胺链呈反式。 Parts that might be modified：3-OH，6-OH，7,8-double bond，17-tertiary amine in a ring;T-shape of (-)-Morphine; 17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6α 醇盐酸盐三水合物;吗啡的理化性质; 药典方法检查阿扑吗啡，氧化产物溶于乙醚呈宝石红色，水层显绿色。;作用及副作用;吗啡及μ激动剂使用过量;吗啡结构改造部位（4个）;Codeine *Codeine phosphate (可待因) (磷酸可待因) 可待因是弱μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，用于中等疼痛。副作用较轻，多用于中枢镇咳;Metabolism of morphone and codeine ;海洛因 (Heroin)白粉;N-β-苯乙基去甲吗啡;纳络酮; 氢吗啡酮 羟吗啡酮 (Hydromorphinone) (Oxymorphone) 氢可酮 羟考酮 (Hydrocodone) (Oxycodone);N为镇痛活性的关键，R可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂（烯丙基或小环甲基）;;阿片受体模型;20世纪50年代，研究吗啡的立体构象，活性构象：苯基以直立键取代在哌啶环的4位上 设想出阿片受体图象：1、一平坦结构，可以和药物的苯环通过范得华力结合；2、一个阴离子部位，能和药物的正电中心以静电结合；3、一个方向合适的空穴，与哌啶环相适应。 这一受体模型不能解释埃托啡（其结构与吗啡相似，但镇痛活性高于吗啡1万倍 ;四点、五点模型; 20世纪70年代，发现了体内存在的阿片受体（已被分离和克隆）和内源性镇痛物质才逐渐揭示出吗啡类药物的作用机制。 亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽有类似吗啡的部分结构（ P47） ;Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Leucine enkephalin, Leu-enkephalin (亮氨酸脑啡肽) Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Methionine enkephalin, Met-enkephalin (甲硫氨酸脑啡肽) ;;新的镇痛靶点;Ⅲ、Synthetic analgesics(合成镇痛药);1. Piperidines（苯基哌啶类）;;化学性质;代谢;作用及特点;a: trans 3-CH3/4-Ph b: cis 3-CH3/4-Ph阿法罗定 倍他罗定 (Alphaprodine) (Betaprodine) 匹米诺定 阿尼利定 (Piminodine) (Anileridine);4-Anilidopiperidines (4-苯胺基哌啶类) ;2. Phenylpropylamines（苯基丙胺类，氨基酮类）;*盐酸美沙酮;;化学性质;羰基碳原子与氮原子相互作用，形成类似哌啶环的构象;美沙酮的体内代谢 p50;作用及特点;?3. Benzomorphans（苯吗喃类）;喷他佐辛pentazocine;;;化学性质;代谢;激动-拮抗双重作用，对k受体为激动剂，对m受体为弱拮抗剂，拮抗作用为纳洛酮的1/30，镇痛作用是吗啡的1/6 1976年进入临床，第一个拮抗性镇痛药 成瘾小，副作用小 口服生物利用度低;非那佐辛 氟镇痛新 ;4. Morphinans（吗啡喃类）;Levorphanol bitartrate (酒石酸左啡诺)Dromornan（左吗喃）;Butorphanol tartrate(酒石酸布托啡诺);5. Aminotetrallines（氨基四氢萘类）;6. Cyclohe