[药学]外周神经系统药物第三四节.pptVIP

3.3 组胺H1受体拮抗剂 组胺（histamine）是一种很重要的化学递质，在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成的产物。 组胺受体 H1、H2、H3受体 组胺H1受体作用的效应 引起毛细血管扩张及其通透性增加，产生水肿和痒感 兴奋支气管和胃肠道等器官的平滑肌，引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛 参与了变态反应的发生。 组胺H2、H3受体作用的效应 H2受体 –刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关。 H3受体 –主要分布在中枢神经系统，参与组胺合成与释放的负反馈调节。 抗组胺药的发展 1933年合成了第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（piperoxan）又名吡并生 继续研究于四年后发展出乙二胺类化合物 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断 H1受体拮抗剂分类 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类 三环类 哌嗪类 哌啶类 二、经典的H1受体拮抗剂 分类： 1．乙二胺类 代表药物：曲吡那敏、美吡拉敏、、松齐拉敏、美沙芬林 2．氨基醚类 代表药物：苯海拉明 、多西拉敏 、甲氧拉明 、司他斯丁 3．丙胺类 代表药物：非尼拉敏 、氯苯那敏、溴苯那敏 4．三环类 代表药物：异丙嗪 、赛庚啶 、酮替芬 、氯雷他定 1．乙二胺类 乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式为： 如将乙二胺的两个氮原子构成一个较小的杂环，仍为有效的抗组胺药物。 如：克立咪唑（clemizole） 安他唑啉（antazoline） 2．氨基醚类 氨基醚类药物 对苯海拉明的结构立体异构改造，使作用更强 其中苯环上对位被取代的才具备对H1受体的拮抗作用 而邻位取代的会导致抗组胺活性下降，抗胆碱作用上升 如苯海拉明的分子中的一个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，可阻止其在体内的代谢，使作用增强，副作用减小 司他斯丁（setastine）是由氯苯海拉明衍生得到的一种新的氨基醚类H1受体拮抗剂，其对中枢神经的镇静副作用小。 氯马斯汀（clemastine）是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，它不仅抗组胺作用强，而且起效快，作用时间可维持12h，并具有显著的止痒作用，临床用其富马酸盐治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。 3．丙胺类 丙胺类药物 丙胺类H1受体拮抗剂的脂溶性较乙二胺类和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作用时间持久。 用卤原子取代在非尼拉敏的苯环的对位后，其抗组胺作用将增强约20倍，而且毒副作用没有相应的上升， 在对该类药物进行结构改造时，发现引入不饱和双键的衍生物同样具有抗组胺活性。 如：曲普利啶（triprolidine） 吡喏他敏（pyrrobutamine） 阿伐斯汀（acrivastine） 4．三环类 将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳香环通过一个或两个原子连结起来就构成了三环类药物，由于保持着H1受体拮抗剂的基本结构特征，仍具有抗组胺活性。 把三环类H1受体拮抗剂的结构与其它H1受体拮抗剂结构进行对比，看作是将两个芳环用一个Y基团连接起来了，而组成中间环的另一个基团为X。 当X=N，Y=S时，即为吩噻嗪类三环H1受体拮抗剂。 典型药物 盐酸苯海拉明 diphenhydramine hydrochloride 马来酸氯苯那敏 chlorphenamine maleata 盐酸赛庚啶 cyproheptadine hydrochloride 三、非镇静H1受体拮抗剂 对中枢神经系统渗透较低，对中枢有关受体亲和力较低的新一代H1受体拮抗药物。 这些药物在化学结构上与经典的H1受体拮抗剂有所不同，最重要的是这些药物的嗜睡、镇静副作用明显降低，故称为非镇静H1受体拮抗剂。 1．哌嗪类 将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，仍具有抗组胺活性，而且作用时间较长。 2．哌啶类 将哌嗪类药物结构中的氮原子以碳原子取代，则得到哌啶类药物，是目前非镇静H1受体拮抗剂的主要类型。 1990年在西班牙上市的依巴斯汀（ebastine）是由苯海拉明和特非那定的部分结构拼合而成，因此综合了两者的优点，对H1受体具有选择性的阻断作用，且持续时间比特非那定要长，临床用于治疗过敏性鼻炎和结膜炎以及慢性荨麻疹等。这种新药物结构研究方法给予人们许多启示。 四、组胺H1受体拮抗剂的构效关系 H1受体拮抗剂属于竞争性拮抗剂，其基本结构可以用以下通式来表示： H1受体拮抗剂的构效关系可以归纳如下： 1．距离要求 2．不共平面要求 3．手性 1．距离要求 芳环和叔氮原子之间的距离要求为0.5～0.6nm是保持活性的较好距离，即大约为相