一种西他沙星侧链中间体制备方法.doc

一种西他沙星侧链中间体制备方法 本发明为一种西他沙星侧链中间体制备方法，包括将4-氯乙酰乙酸甲酯与1，2- 二溴乙烷合成三元环，与氨水合成氮杂环，与R-1-苯基乙胺生成手性碳，用氢 硼化钠还原，加二碳酸二叔丁酯生成保护基，最后与硼烷二甲硫醚进行羰基还 原得到中间体。本发明提高了原子利用率，降低了有毒害试剂的使用，方便了工 艺的放大。 权利要求书 一种西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于包括如下步骤： 合成三元环:每lkg的4-氯乙酰乙酸甲酯用（5-6） L乙腈溶解，加入脯氨酸 （38-40） g,再加入1，2-二溴乙烷1.25kg,搅拌下加入碳酸钾（2. 3-2. 5） kg, 然后反应液控制温度（30-36） 癈搅拌（30-36）小时，过滤，滤液减压浓缩至 干，得到三元碳环化合物A; 合成氮杂环:将所得到的A缓慢加入5L浓度25%的氨水中，常温搅拌（2.5-3） 小时，然后升温到（38-40） 癈反应（8-10）小时，然后抽滤，水洗烘干，得到 五元氮杂环化合物B; 生成手性碳:将B溶解于（2-2.5） L甲苯中，加入B质量111%的R-1-苯基乙 胺，搅拌状态下回流分水（10-12）小时，冷却浓缩后得到的手性化合物C; 还原:将C搅拌溶解于2-2. 5L甲醇，置于冰浴中并加入C质量70%的硼氢化钠， 反应1小吋后升温到（28-30） °C，继续反应（5-6）小吋，然后缓慢加入饱和碳 酸氢钠溶液1L，减压浓缩，得到手性化合物D; 上保护基:将D与相当于I）质量95%的二碳酸二叔丁酯共溶于（2.5-3） L甲醇， 加5%Pd/C催化剂，用氢气排走体系内空气后加压至10个大气压，反应（20-24） 小时，然后将反应液抽滤浓缩至干，得到带保护基的手性化合物E; 羰基还原:将E溶解于无水四氢呋喃（2.5-3） L并置于冰浴中，滴加10mol/L 硼烷二甲硫醚（370-400） ml,然后室温反应（12-15）小时，然后滴加甲醇 500ml,搅拌（2-2.5）小时，然后升温至（45-50） 癈搅拌5小时，减压浓缩至 干，得到中间体。 根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤①中 碳酸钾分8-10批加入。 根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤④中 D的提纯方法为将其溶于3L水，采用乙酸乙酯萃取得到有机相，加入无水硫酸 钠干燥，减压浓缩至干，残渣异丙醇中重结晶。 根据权利要求3所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤④中 所述萃取分为三次，每次使用1.5L乙酸乙酯，三次汕相合并得到有机相。 根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤⑤中 E的提纯方法为将其在乙酸乙酯石油醚1 : 10混合液中重结晶。 根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤⑥中 中间体的提纯方法为将其溶于3L水，采用乙酸乙酯萃取得到有机相，干燥浓缩, 得到的残濟加入2L石油醚，搅拌打浆，过滤，再用冷石油醚洗，收集剩余固体 烘干。 根据权利要求6所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤⑥中 所述萃取分为三次，每次使用1L乙酸乙酯，三次油相合并得到有机相。 说明书 ［0001］技术领域 ［0002］本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及一种简单环保II工艺易放大的 西他沙星侧链中间体制备方法。 ［0003］背景技术 ［0004］西他沙星(sitafloxacin?hydrate)化学名为 7-［ (7S) -7-氨基-5-氮级 螺［2.4］庚烷-5-基］-8-氯-6-氟-1-［(1久25)-顺-2-氟环丙基］-1，4-二氢-4- 氧代-3-喹啉狻酸，其结构如下： [0005] ［0006］该化合物是由H木第一制药三共株式会社开发的一广谱嗤诺酮类抗菌药， 临床用其一水合物。其是一种抗感染类用药，属新型口类喹诺酮抗生素，对甲氧 西林耐药金黄色葡萄球菌、假单细胞菌等有很强的抗菌活性。它同时具有有良好 的药代动力学特性，可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明 显增强。西他沙星的抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性 菌、厌氧菌以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性。其U服片剂U服吸收好， 生物利用率大于大多数同类药物，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织 中的药物浓度均高于血清药物浓度。因此，丙他沙星成为了治疗呼吸道，泌尿生 殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。 [0007]该结构由母核I、支链II和支链III构成，其屮支链II由以K屮间体引 入，该中间体为手性分子： [0008] [0009]其现有工艺的合成路线如下: [0010] [0011]这种合成方法存在诸多问题： [0012] (1)该路线中间产物多，制备吋间长