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第十七章　治疗中枢神经 系统退行性疾病药 第一节　抗帕金森病药 病变部位 黑质纹状体内 发病机制 多巴胺（DA）学说（公认） 氧化应激学说 （ 自由基学说） 一、拟多巴胺类药物 思 考 题 §1-1 概 述 §1-2 拟多巴胺类药 §1-3 抗胆碱药 (主要内容） §1-1 概 述 概念：帕金森病 (Parkinson’s diseaseb PD）震颤麻痹 是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的 中枢神经系统退行性疾病（为慢性疾病）。 属锥体外系疾病。 1817年，首次报道； 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体； 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低；1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 （可能与遗传因素有关） 继发性（帕金森综合征）： 脑部疾病 病因 中毒 药物毒性作用 病因 病因及临床症状 震颤：静止性震颤 “搓丸样”动作； 肌强直：肌张力增高，“面具脸” 、“齿轮状强直” ； 运动障碍：姿势反射丧失，“写字过小症”， “慌张步态”； 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理, 甚至卧床不起。 临床症状 病变部位及发病机制 脊髓前角运动神经元 抑制 尾核 Ach Ach能神经 兴奋 发病机制 多巴胺（DA）学说（公认） DA能神经 黑质 DA 纹状体 相互调节 动态平衡 维持机体锥体外系正常运动功能 DA DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 发病机制 多巴胺（DA）学说（公认） 帕金森氏病患者黑质 纹状体有病变 DA能神经元变性坏死 多巴胺含量 神经功能减弱 帕金森氏病的张力 治疗思路 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 治疗帕金森病 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 拟多巴胺药 中枢抗胆碱药 药物分类 研究结果表明： ⑴ 脑内的DA， 在MAO-B 的催化下生成的H2O2被 抗氧化系统清除掉(降解)，但在氧化应激时，生成毒性 更大的羟自由基MPP+（神经毒性） ,导致神经细胞变性。 ⑵ 清除自由基的酶(过氧化氢酶、过氧化物酶）缺乏 发病机制 氧化应激学说 自由基学说 治疗思路 ⑵ 应用抗氧化剂 ⑴ 应用MAO-B抑制剂 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴 （ levodopa L－DOPA ） 由酪氨酸合成儿茶酚胺的中间物 ，即DA的前体。 【体内过程】 吸收：口服 小肠 迅速吸收0.5~2h答峰值，T1/21~3h。 影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物 排泄： 肾脏 左旋多巴 （L-dopa） 【体内过程特点与药理作用的关系】 肠、肝 L-芳香族 氨基酸脱羧酶 99% 在外周 DA 不良反应 1%进入中枢 DA 抗PD作用 左旋多巴 特点 ① 轻症较好，重症较差。 ② 肌肉僵直、运动困难好，震颤差。 ③ 起效慢 （2～3周） ，最大疗效1～6个月； 疗效逐渐下降，3～5年疗效不显著，药效消失。 ④ 但对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。 原因：氯丙嗪阻断 DA 受体。 【药理作用与临床应用】 治疗各种类型帕金森氏病人 ： 通过血脑屏障被黑质多巴胺能神经元摄取， 脱羧为 DA ，补充递质。 P147 预防：同时服用 安托卡朋 （COMT抑制药） 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 1、早期反应 ⑴ 胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢的D2受体。 有效药：用D2受体阻断药多潘立酮（吗丁林）。 【不良反应】 ⑵ 心血管反应 体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。 原因：DA①作用于交感神经末梢反馈性抑制NE释放。 ②作用于血管壁的DA受体，舒张血管。 心律失常