[临床医学]细菌耐药性.pptVIP

细 菌 耐 药 性 周俊梅 2004，9 细菌耐药性 细菌能抵抗药物作用，使该药物不能达到预期的临床杀菌或抑菌效果 细菌耐药性的种类 天然（固有）耐药 由细菌染色体决定，代代相传的性状 获得性耐药 在正常情况下对某种药物敏感的细菌群体中出现的耐药性，由染色体基因突变或耐药基因转移造成 细菌耐药性的种类 多重耐药（multidrug resistance, MDR） 细菌同时对多种作用机制不同的药物具有耐药性 交叉耐药（cross resistance） 细菌对某一种药物产生耐药后对其他作用机制相似的药物也产生耐药 细菌耐药发生的机理 产生灭活酶或修饰药物的化学结构，使之失去抗菌活性 阻止抗菌药物到达菌体内 抗生素渗透障碍 改变菌体内药物作用的靶位 钝化酶或灭活酶 ?内酰胺酶 根据氨基酸和核酸组成分4组 胞外酶，多数可诱导，基因常位于质粒或转座子上 钝化酶或灭活酶 氯霉素乙酰转移酶 胞内酶，由质粒或染色体基因编码 红霉素酯化酶 组成酶，由质粒介导 钝化酶或灭活酶 氨基糖苷类钝化酶 分3类：乙酰转移酶（AAC） ? 游离氨基乙酰化 磷酸转移酶（APH） ? 游离羟基磷酸化 核苷转移酶（AAD） ? 游离羟基核苷化 一种氨基糖苷类可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的氨基糖苷类 由质粒控制 抗生素渗透障碍 膜通透性改变 膜孔蛋白（OmpF, OmpC）缺陷 多向性突变 特异性通道的改变 脂质双层改变 抗生素渗透障碍 主动外排抗生素 由质子偶联交换产生的质子驱动力介导 膜转运系统与ATP结合 靶位改变 青霉素结合蛋白（PBP） PBP数量改变或缺失 药物与PBP亲和力降低 诱导性PBP的出现 靶位改变 正常PBP：PBP1，PBP2，PBP3，PBP3’，PBP4 靶位改变 万古霉素耐药表型：VanA，VanB 喹诺酮类药物的两个靶酶：DNA螺旋酶，拓扑异构酶IV 药物靶位的过度表达 固有耐药的遗传机制 染色体带有编码耐药性的基因，种属特异性决定 如青霉素酶基因、氨基糖甙类乙酰转移酶基因等 某些细菌特有的细胞壁有效屏障 某些细菌外膜上的孔蛋白通透性极低 获得性耐药的遗传机制 1.染色体基因突变：产生对单种药物的耐药性 突变是自发的、随机的 自发突变率： 10-10?10-7 质粒 转座子结构示意图 整合子（integron，In） 具有位点特异性重组功能的一种基因片段，能识别并捕获移动性基因盒，基因盒常携带耐药基因 可存在于质粒、转座子或染色体上 5?CS 基因盒（gene cassettes） ?可移动的小分子DNA，仅携带一个基因和一个特异性重组位点（即attC，又称59-base element），不含启动子 ? attC的两端为7个bp的回文序列 ?目前发现的基因盒携带的基因绝大多数为抗生素耐药基因 基因盒有两种存在形式 基因盒的起源 假说：来自细菌mRNA的逆转录产物 整合子与转座子的关系 整合子是缺陷转座子或转座子的变体 整合子缺少转座基因，不能启动自身转移 基因盒不以反向重复序列为界 接合 性菌毛，凝集因子 转化 转导 温和噬菌体 转座（易位） 宿主范围很广，多重耐药菌株产生的 重要原因 转座子 质粒 质粒 染色体 1.抗生素的诱导作用 2.抗生素的筛选作用 抗生素的诱导作用 ?-内酰胺类抗生素 AmpC?-内酰胺酶产量 ?-内酰胺类抗生素 激活金葡菌mecR1产生PBP2a 对甲氧西林耐药 四环素，氯霉素等 诱导大肠杆菌marA基因表达 多重耐药 敏感菌株 ，耐药菌株 常见的滥用情况 1.用于无细菌感染并发症的病毒感染 2.选用对病原菌无效或弱效的抗生素 3.不分情况，使用广谱抗生素 4.剂量不足或过大 5.服用上次用剩的抗生素 6.抗生素用作牲畜的生长剂 细菌耐药性的防治措施 2.研发快速准确的耐药性检测方法