[医学]基因2.pptVIP

* 第三节 基因突变和染色体畸变的细胞分子机理 一、诱发基因突变的分子机理和对氨基酸序列的影响 ㈠损伤ＤＮＡ的诱变分子机理 ⒈共价结合形成加合物 化学诱变剂及其活化产物〈亲电子物〉 细胞内DNA等大分亲核物质发生共价结合 加合物 如黄曲霉素B1(AFB1)和苯并〔a〕比(Bap)经生物转化为环氧化物，与DNA发生共价结合形成加合物［AFB1-鸟嘌呤〔G〕-DNA和Bap-G-DNA］→诱发突变和致癌。 ⒉碱基类似物取代 碱基类似物(base analogue)，如5-溴脱氧尿苷(BrdU)和2-氨基嘌呤(2-AP)能在S期与天然碱基竞争，取代其位置发生碱基置换突变。 例如：BrdU≈T A:T→A:BrdU(酮式) DNA再次复制 G:C BrdU(烯醇式) ⒊改变或破坏碱基的化学结构 某些化学物质： 亚硝酸 羟胺 有机过氧化物 自由基． 碱基氧化 结构改变 结构破坏 链断裂 亚硝酸→A和C发生氧化脱氨→次黄嘌吟和尿嘧啶;羟胺→C的C-6位氧基变为羟胺基。因此会造成碱基置换突变。亚硝酸可导致A:T→G:C和C:G→T:A型转变;羟胺可导致C:G→T:A型转化。活性氧或羟自由基(OH.)除可与G形成8-OHdG外还可导致DNA链断裂。 ⒋平面大分子嵌入DNA链 吖啶类等化合物具有多环平面结构，能嵌入DNA单链的相邻碱基对间(外附)，或DNA双链的相邻多核苷酸间(内插)。嵌入损伤打断和破坏了DNA链上原有的碱基序列，造成多一个或少一个碱基而导致的移码突变。 ㈡不直接损伤DNA的诱变分子机理 DNA合成和修复有关的酶系统(如内切酶、聚合酶)作用，也可间接导致碱基改变，从而发生突变。 如：☆一些氨基酸类似物可使DNA合成有关的酶破坏而诱发突变。 ☆脱氧核糖核酸库不平衡也可在DNA合成时可引赵掺入差错而诱发突变 ☆氧化应激、铍和锰等金属除能直接损伤DNA外，还可与酶促防错修复系统相互作用而产生突变 ㈢基因突变影响氨基酸序列的机理 ⒈同义突变：密码子有兼并性，突变前后密码子所编码的氨基酸一样，并不产生突变效应，称同义突变（same-sense-mutation）。 ⒉错义突变：DNA分子中碱基对置换后改变了mRNA上的密码，导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一个氨基酸所取代而产生突变效应，这种突变大多会产生异常的蛋白质和酶。 ⒊无义突变：碱基置换或移码突变导致mRNA上出现了3个终止密码子（UAG、UAA、UGA）中任何一个时，多肽链提前终止合成而缩短，导致所产生的蛋白质失活或丧失正常功能。此种突变称无义突变（non-sense mutation） ⒋终止密码突变：当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，使肽链延长，直到遇上下一个终止密码子时方停止,形成了延长的异常肽链。 二、染色体畸变的细胞分子机理 ㈠染色体数目异常的机理 ⒈多倍体产生机理 ⑴双雄受精：同时两个精子入卵受精，形成2套来自父方和一套来自母方染色体的三倍体合子，称双雄受精（diandry） ⑵双雌受精：减数分裂时，卵细胞末形成，极体或第二极体与卵核再结合，受精后形成的卵子中的２套和精子中1套染色体的三倍体合子，称双雌受精（digyny） ⑶核内再复制染色体己复制而核膜却末分裂，因而在一完整的核包膜内形成多倍化现象，称核内再复制（endoreduplication）主要见于肿瘤细胞。 ⒉非整倍体产生机理 ⑴染包色体不分离：染包色体的两条单体在细胞分裂后期不能正常地分开而同时进入子细胞，则必然导致该细胞增多１条染色体，而另一子细胞缺少一条染色体，称染色体不分离（nondisjunction）。主要有两种情况：①减数分裂不分离；②有丝分裂不分离(形成异常细胞系和正常细胞系并存于同一个体的嵌合体)。 ⑵染色体丢失：由于纺锤体（包括微管蛋白）形成不全或着丝粒受损，使个别染色体在细胞有丝分裂后期移动滞留（anaphase lag），于是没有进入子细胞核中，并随后丢失，导致每一个子细胞及其后代中减少1条染色体，称为染色体丢失(chromosome loss) Ｉ ㈡染色体结构异常的机理 在细胞成熟分裂时，大多数在第－次成熟分裂前期，由于染色体或染色单体发生自发或诱发断裂后未能在原位重接（reunion），而在重排（rearrangment）时发生错误，从而使染色体结构发生改变，并以DNA为靶，可同时影响基因改变。 因此染色体断裂和重排错误是染色体结构异常的主要细胞分子机理。 第四节 基因突变和染色体畸变与基因病和染色体病 一、核基因突变和染色体畸变 与基因病和染色体病概述 核基因病 单基因病(6457种，年增170种， 我国发病率：3～5%) 多基因病(