炎症性肠病发病机制之免疫因素演示文稿.pptVIP

炎症性肠病发病机制之免疫因素 免疫因素——免疫系统功能障碍 现在普遍认为IBD源于对天然菌群及其他肠道抗原不恰当的粘膜免疫反应。 7个方面 2个方面 Initiating or primary events Final common or secondary events Initiating or primary events 1.IBD患者上皮屏障存在漏洞 Soderholm JD, Olaison G, Peterson KH, et al.发现CD、UC患者不管是有炎症的还是没炎症的肠道上皮，其抵抗力下降而渗透性增加。 另一些报道称CARD15基因3020位碱基C插入性突变的IBD患者，其一级健康亲属也存在渗透性缺陷。 已提出渗透性增加的机制，如T细胞介导的紧密连接组成蛋白的裂解、肠神经元功能障碍。 2.IBD患者存在上皮先天性免疫紊乱 IBD患者肠上皮表达的TLRs与正常人不同，正常人肠上皮表达TLR3、TLR5而TLR2、TLR4几乎检测不到。（1）CD活动时TLR3显著下调，相反，TLR4在CD、UC时都显著上调。（2）由于在基底侧表达，TLR5通常处于抑制状态，但在IBD损伤的粘膜中鞭毛蛋白能结合TLR5而加重炎症。 已有报道称IBD患者肠上皮细胞NOD2上调NOD2在NF-κB激活后可通过反馈链进一步放大自己，引起慢性炎症。 3.IBD患者专职的APC抗原识别和处理功能紊乱 Franchimont D, Vermeire S, El HH, et al.报道称:动物实验及体外实验显示树突状细胞（DCs）错误地识别共生菌而诱导Th1、Th17免疫反应，这可能是PRRs功能障碍或过度表达引起的。 Hart AL, Al-Hassi HO, Rigby RJ, et al.发现髓样DCs的TLR4表达增加，另一项动物实验发现活化的DCs寿命延长，从而维持炎症反应。 研究发现IBD活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的DCs数量增加。最近又发现IBD患者循环中非成熟、耐受的DCs减少，这与炎症程度高度相关。IBD患者的DCs表达肠道自身标记而且对细菌抗原如脂多糖产生错误反应，这种缺乏调节能力的DCs可能导致特异的记忆性T细胞持续活化或不能清除过度活化的T细胞群（即缺乏免疫耐受），因而导致炎症持续 4. IBD中非专职的APC强力地活化效应性T细胞 非专职的APC例如上皮细胞，正常时由于缺乏B7分子而诱导CD4+T细胞无反应，但在炎症细胞因子（如TNF-α、INF-γ）的刺激下被活化，MHC分子表达增加而激活T细胞。上皮细胞也可以通过非经典的MHC途径，例如通过CD1d而活化T细胞。并且，上皮细胞可能通过表达外源凝集素或其他的糖类而直接活化CD4+T细胞。 5.IBD患者存在对过度反应的或自身反应性T细胞的清除障碍 由于缺乏免疫耐受，活化的T细胞持续存在而不发生凋亡 6.调节性T细胞与效应性T细胞之间的平衡被打破 CD疾病活动时，Th0细胞更倾向于分化为Th1细胞，导致相对于调节性T细胞而言效应性T细胞占优势。活化的T细胞释放IL-12、IL-8 、INF-γ等炎症细胞因子，这些细胞因子能刺激巨噬细胞产生IL-1 TNF-α、IL-6 有报道称UC患者活化的NK T细胞数量增加且释放IL-13、IL-5，而放大维持炎症反应。 7.精神社会应激通过神经、免疫的相互作用而激发或放大炎症反应 没应激时，神经系统通过迷走神经具有抑制效应且能快速减弱系统炎症反应（胆碱能抗炎症途径）。 Neunlist M, Aubert P, Toquet C,等发现UC的组织标本的神经分布从主要是胆碱能神经转变为P物质阳性的神经，这也说明了胆碱能神经能控制炎症反应。 已发现UC患者存在应激（即交感神经过度激活），引起结肠细胞旁途径的渗透性增加，其机制包括紧密连接蛋白的表达改变等