炎VS癌教学课件.ppt

慢性炎症促进肿瘤生长郑 杰 11jiezheng54@126.com  慢性炎症与多种人类疾病有关 1 肿瘤(肠,胃,肝,肺,前列腺等) 2 代谢性疾病(DM, ALD) 3 神经变性疾病(AD, PD) 4 心血管疾病(AS, 心肌病) 5 肌肉和骨骼疾病(骨质疏松症,骨关节炎) 慢性炎症要控制 慢性炎症要及时控制,它意味着可降低肿瘤、心血管疾病、II型糖尿病、老年性痴呆等疾病的发病率。 炎症与肿瘤 炎症对肿瘤生长的影响是不同的, 急性炎症抑制肿瘤生长, 而慢性炎症则促进肿瘤生长。 目前认为15%的人类肿瘤与慢性炎症有关。 抗炎治疗具有预防和治疗肿瘤的潜力。 Infammatory invasion 常见慢性炎症与相应癌 表10-1 HP感染 vs 胃癌 HP感染 vs 非贲门胃癌 HP感染 vs 胃黏膜相关淋巴瘤 流行病学研究显示CagA+ HP感染与消化性溃疡和胃癌发生的关系比CagA-菌株更为密切，提示CagA在HP致病过程中可能具有重要作用。 HP疫苗 中国成功研制出“口服重组幽门螺杆菌疫苗”。 这是迄今为止世界上首个完成III期临床研究并获得国家新药证书的HP疫苗。 临床研究表明，该疫苗具有良好的有效性和安全性，预防HP感染的保护率大于72%。 HP对人类健康并非一无是处 HP感染 vs 胃食管反流病 控制HP感染可降低胃溃疡和非贲门胃癌的发生率。 但胃食管反流病(GERD)有上升的现象，提示HP感染的降低与GERD的发病率升高有一定的相关性。 HP感染对食管的保护机制 1. 长期慢性炎症导致胃腺体萎缩，胃酸分泌减少，从而引起胃泌素分泌增加，而胃泌素可以与食管下端括约肌压力呈正相关，从而防止胃酸反流。 2. HP的尿素酶可使胃内氨产出增加，它可中和部分胃酸，从而降低了胃酸对食管黏膜的损伤作用。 UC vs 结肠癌 Crohn病 vs 结肠癌 结石 vs 胆囊癌 粘膜白斑 vs 鳞癌 慢性炎症致瘤机制 其机制也尚不清楚。主要与下列因素有关。 1. 细胞因子失衡 2. 局部ROS产生过多 3. 产生免疫抑制环境 4. 组织修复反应被癌细胞劫持(hijack) 细胞因子失衡 促炎细胞因子: IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、TNF-α、CSF 抗炎细胞因子: IL-4、IL-10、IL-13、IFN-γ TNF TNF是一重要的细胞因子。TNF根据其来源和结构分为两种: 1. TNF-α单核巨噬细胞产生 2. TNF-β活化的T细胞产生,又名淋巴毒素?(LT?)。 TNF功能 TNF的局部影响与全身影响不同。 1. 局部在浓度较高时,可以杀死癌细胞。但当低浓度的TNF长期滞留于肿瘤中时，却可能起到截然相反的作用。 2. 全身可引起发热和炎症反应,大剂量TNF-α可引起恶病质。 TNF受体 (TNFR) TNFR分两型: 1. TNFR1: 胞浆区有死亡结构域, 属于死亡受体(NEXT), 与凋亡有关。 2. TNFR2: 胞浆区无死亡结构域，与信号传导有关。 一般认为TNFR1比TNFR2更重要。 TNF/TNFR1复合物 1. 它既可通过FADD,激活caspase-8和-10, 诱导凋亡。 2. 也可通过接头蛋白RIP和TRAF,激活NF-κB诱导激酶(NIK)，使NF-κB激活，介导细胞存活和增殖信号。 结果究竟如何则取决于双方信号水平的强弱对比及作用时机的不同。 TNFR相关因子(TRAF) TRAF家族是一种重要的接头分子,目前共有6个成员, TRAF1～TRAF6。 在TRAF家族成员中, 以TRAF2研究较为广泛,TRAF2在NF-κB激活的信号传导过程中扮演重要的角色。 有研究报道TRAF2表达随乳腺癌、胰腺癌和喉癌的进展而呈上升趋势。 TNF/TNFR2复合物 TNFR2胞浆区无死亡结构域，但羧基端可以结合TRAF和RIP等胞浆信号蛋白，通过NF-κB和AP-1,促进炎症反应和细胞存活。 TNFR1/2 NF-κB NF-κB最重要的转录因子之一, 在炎症发生时复杂的细胞因子网络中起着中心调节作用。 NF-κB相关蛋白 NF-κB家族 IκB家族 IKK家族 NF-κB家族 包括5种蛋白，分属两系。 RelA(p65)、c-Rel及RelB合成时就是成熟的形式。 NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)则分别由前体蛋白p105和p100降解后，变成成熟形式。 NF-κB家族 NF-κB家族不同的功能 RelA(p65)、c-Rel及RelB有TAD, 因此有转录激活作用。 NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)无有TAD, 却有TRD,因此, p50和p52与RelA、c-Rel及RelB形成的异源二聚体有转录活性，而p50和p52的同源二聚体则没有基因转录活性