[研究生入学考试]12章 心血管药物Cardioascular Drugs.ppt

第十二章 心血管药物（Cardiovascular Drugs） 强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 抗高脂蛋白血症药物 第一节 强心药物(Cardiac agents) 强心药（正性肌力药, 按产生正性肌力作用的途径) ① 抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的强心苷类 ② β-受体激动作用的β-受体激动剂类 ③ 激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜 增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂 ④ 加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药 洋地黄毒苷(Digitoxin) 地高辛(Digoxin) 毛花苷C(Lanatoside C) 毒毛花苷K(β-Strophanthin-K) 铃兰毒苷(Convallatoxin) 强心苷的作用机理： 心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。 强心苷能升高胞浆内Ca2+游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP 酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3 Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。 强心苷类药物的化学结构特点 由苷元和糖两部分组成 环A-B和C-D之间为顺式稠合 B-C为反式稠合 分子的形状是以U型为特征分子中 位于C-10和C-13的两个甲基与3位 羟基均为β-构型 3位羟基通常与糖相连接 主要有两种结构类型卡烯内酯(Cardenolide) 和蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide) 强心苷类药物的构效关系 17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。研究表明；17位的羰基氧或腈基的氮对于在心肌上Na+,K+-ATP酶的相互作用是至关重要的。另外，强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独α,β-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。 在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。 C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换C19甲基，活性也显著降低。 若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。 磷酸二酯酶(Phosphodiestesterase) 磷酸二酯酶（Phosphodiestesterase，PDE）以不同的同工酶形式存在于人体细胞中，现已分离、鉴定出多种磷酸二酯酶，例如PDE-Ⅰ、PDE-Ⅱ、PDE-Ⅲ等，其中位于心肌细胞膜上的PDE-Ⅲ对于cAMP具有高亲和性和专一性，对心肌细胞内的cAMP和cGMP的浓度具有重要的调节作用。PDE-Ⅲ是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，经过一系列生理效应而引起心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。因此，磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）是一类具有不同于强心苷类作用机理的强心药 钙敏化剂 能够增加肌纤维丝对Ca2+敏感性的药物称为钙敏化剂（Calcium sensitizers），它们可直接提高心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，在不增加细胞内钙离子浓度的情况下提高心肌收缩力，又称收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂。代表性药物包括匹莫苯(Pimobendan)、硫马唑(Sulmazole)和伊索马唑（Isomazole）等。 β-受体激动剂类 作用机理： 心肌上的肾上腺素受体多为β1-受体，当兴奋β1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素