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浅谈防腐剂的应用及质控 　　　　　　　　　　　　　　审评四部审评二组成海平对处方合理性的分析是药学评价的一项重要内容， 防腐剂作为制剂处方中的关键组成部分之一，它 的正确使用，在防止药品微生物污染， 保证药品质量方面起着重要作 用。并主要表现在以下两方面 ，一是如果制剂中应该加入防腐剂而没有加入， 可能会导致药品在生产、运输、贮藏、使用过程中遭受微生物污染 ，从而发霉、酸败、变质，直接 影响到药品的质量，危害人们的身体健康； 二是如果制剂中不应该加入防腐剂， 而加入了防腐剂，由于防腐剂本身存在着一定的毒性，在被人体吸收后就会直接产生副作用， 同 样会危害人们的身体健康。因此美国药典、英国药典等均对防腐剂的使用 作出了具体的规定，制订了具体要求。 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）Q6a 规定了测定 制剂中抗微生物防腐剂的含量要求。欧盟药品 管理机构（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Evaluation of Medicines for Human Use，EMEA） 对制剂中防腐剂的使用和质控也有了详细的要求。 一、防腐剂的定义、分类及作用特点 　　防腐剂是指能防止或抑制病源性微生物发育生长的化学药品。在各类液体制剂和半固体制剂中使用的常 称为防腐剂， 在滴眼剂和注射剂中使用的称抑菌剂。目前已有的防 腐剂根据其化学结构和性质通常分为以下几类：有机汞类，如硫柳汞、硝酸汞；季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵 等阳离子表面活性剂 ；醇类，如苯甲醇、三氯叔丁醇；酯类，羟 苯酯类；酸类 ，山梨酸等。不同种类的防腐剂作用机理不同，醇类 防腐剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固； 尼泊金类和酸类主要与病原 微生物酶系统结合，影响或 阻断其新陈代谢过程； 阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶， 降低表面张力作用，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解。 为了提高防腐剂的杀菌和 抑菌能力，有时采用复合防腐剂， 利用防腐剂之间的协同作用，扩大杀菌和抑菌谱范围， 并使作用强而迅速。如苯氧乙醇与尼泊金合用。 　　理想的防腐剂应该具有以下特性： 防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质稳定，在长期贮存过程中不分解、不沉淀； 溶解度大，至少其溶解部分能达到有效的抑菌浓度 ； 在抑菌浓度范围内其本身无特殊臭味，应对人体无毒、无刺激 ；抑菌谱广，抑菌力强，能在较广的PH范围内 对大多数微生物（细菌、真菌、酵母）发挥抑菌效果。 虽然能 同时满足以上条件的防腐剂很难找到， 但是通过合理使用防腐剂还是能保证临床用药安全。 二、防腐剂的应用及注意事项 　　下面结合审评工作， 着重探讨防腐剂的应用及注意事项： 1、 由于防腐剂本身存在着毒性，因此决定其在制剂中使用时应尽量采用最低有效浓度。此最低有效浓度以保证药品在使用和有效期内微生物限度合格为前提 。目前常见防腐剂有 效浓度均有报道，可以作为分析 制剂时的参考值， 但药品中最终有效浓度的确定应结合具体制剂并通过实验数据验证。 防腐剂在规定的使用浓度范围内一般极少发生不良反应， 但若增加用量则可发生原发性刺激及过敏反应。 如季铵盐类防腐剂浓度在低于0.1%时几乎无刺激性，但在较高浓度时会引起明显的皮肤红肿发干等现象。 2、处方中使用的防腐剂应不与主药、其它辅料发生理化反应 ，并且与包装材料之间不应发生相互作用。值得注意的是， 由于防腐剂本身所具有的化学结构，决定了它们一般会与 特定的基团发生反应， 若防腐剂与主药之间存在相互作用，不仅影响到药品 的临床疗效， 而且削弱了防腐剂本身的防腐能力。如季铵盐类与水杨酸盐、磺胺类的钠盐、氯霉素类 存在配伍禁忌。因此处方筛选过程中应着重关注防腐剂与其它成分相互作用。 部分容器，特别是塑料容器不但能够吸附防腐剂，而且会因吸附而 使防腐剂在容器内表面产生较高浓 度 ，既腐蚀容器的材质，又会降低防腐剂的浓度，影响抑菌效果，因此，防腐剂与包装容器之间的相互作用也是处方研究工作的重要部分。 3、一般来说， 内服、外用各种类型的液体药剂、半固体制剂均需加入防腐剂， 特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质。 含有糖类、蛋白质等营养物质的液 体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。磺胺类或抗生素类药物的液体制剂及半固体制剂也能滋生微生物，因为这些药物对它们的抗菌谱以外的微生物不起抑菌作用。 　　在我们审评工作中就曾遇到过类似情况， 某研制单位申报的复方O/W型抗生素乳 膏，主成分之一是硫酸新霉素， 该处方组成中不含有防腐剂， 申报资料中也未提供 不加防腐剂的具体 理由，稳定性研究中未考察样品的生物稳定性。尽管硫酸新霉素属于氨