第9章_发育毒性与致畸作用.pptVIP

主要内容 第1节 基本概念 第2节 发育毒性与致畸性 第3节 化学毒物致畸作用的机制 第4节 发育毒性和致畸作用试验与评价 内分泌干扰物质按作用性质可分为类雌激素及抗雌激素、类雄激素及抗雄激素、类甲状腺素及抗甲状腺素等。 其中研究最多的是类雌激素，常见的类雌激素有有机氯农药、增塑剂、洗涤剂、除莠剂、合成芳香香料、二恶英以及某些金属如铅、汞、有机锡等。 4.通过胎盘毒性引起发育毒性 许多化学毒物可对胎盘中某些部分如卵黄囊、绒(毛)膜等产生毒性，通过胎盘毒性引起发育毒性。如镉(Cd)、砷、汞、香烟、乙醇、可卡因、内毒素和水杨酸钠等。 如Cd在妊娠中晚期通过引起胎盘毒性（坏死，减少血流）和抑制对营养物质的传送导致发育毒性。 5.干扰母体稳态 如二氟苯水杨酸，引起兔的中轴骨骼缺陷。二氟苯水杨酸对兔的致畸性是由于母体的贫血造成缺氧的结果。 氨甲喋呤等叶酸拮抗药物可以引起畸胎，单纯叶酸缺乏也可引起幼鼠先天畸形如唇裂、脑积水、眼畸形等。叶酸缺乏致畸的机制，估计与细胞的能量代谢障碍有关。 6. 内分泌干扰作用 内分泌干扰物质（ Endocrine Disruptors），又称环境类激素，是指能改变机体内分泌功能，并影响生物体或后代的发育、繁殖和（或）行为的外源性物质。它们具有类天然激素或抑制天然激素的作用，可通过干扰机体内分泌系统的正常调节功能，最终引起机体的结构、功能和行为的异常改变。 内分泌干扰物至少通过四种干扰内分泌系统的作用模式引起发育毒性 作为类固醇受体的配体起作用; 改变类固醇激素代谢酶; 扰乱下丘脑-垂体激素释放; 通过目前还不清楚的模式作用。 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价 评价化学毒物对亲代生殖系统的毒性和后代的安全性，需要3方面资料： 环境流行病学资料； 体外试验; 动物毒性试验. 动物毒性试验 美国FDA提出“三段试验”（three segment tests），欧盟和我国的规范基本仿效它们，现综合介绍如下 一般生殖毒性试验 致畸试验 围生期毒性试验 一般毒性试验 （即Ⅰ 段）：雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床期间染毒，研究对成年雌雄性动物的生殖功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响。 致畸试验（即Ⅱ段试验）：从着床到硬腭闭合期间进行染毒，研究对成年雌性生殖功能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性。 围生期毒性试验 （即Ⅲ段试验）：从着床到幼仔断乳期间对孕母染毒，研究包括从着床到子代性成熟的母体毒性和子代的发育毒性。 Good Luck! * 软骨发育不全症：为一显性遗传，骨骼生长发育不良。呈现身材极度矮小,但智力正常。 脆性 X 染色体 的发生率约占 X 连锁智能发育不全的病人的 1/2 ～ 1/3 ，在一般男性群体中，其检出率为 1.8/1000 。其发生率仅次于先天愚型（唐氏综合征）。 * 发育毒性与致畸作用Teratogenesis 反应停事件-海豹肢畸形 虽然反应停事件是人类历史上的一个悲剧，但是，医学界首次认识到对母体安全的化学药物对胎儿却产生了不可逆的损伤。由此揭开了药物、其他环境化学毒物致畸作用的研究序幕以及相应管理法规的建立健全。 致畸的原因(Aetiology of teratogenesis) 25% 遗传因素 10% 环境因素 65% 未知原因 (环境与遗传?). 遗传因素(genetic factors) 染色体数目异常: Down 综合征, Turner (X0), Klinefelter (XXY). 染色体结构异常: 染色体断裂、易位、缺失等. 基因突变: 软骨发育不全症与 fibroblast growth factor receptor-3 gene，FGFR－3有关， 脆性X染色体病与 fragile-X mental retardation 1 gene,FMR-1有关。 环境因素 1) 生物性致畸因子 病毒: 风疹病毒 →先天性白内障,先天性耳聋, 先心; 巨细胞病毒→先天性失明, 小头畸形, 肝脾大; 单纯疱疹病毒→小头畸形, 小眼. 弓形体: 以猫的感染率最高。 2) 物理性致畸因子 射线，机械压迫，损伤等。如日本原子弹爆炸后,存活孕妇中： 28% 流产; 25% 所生子女1岁内死亡; 25%所生子女有中枢神经系统先天畸形。 3) 化学性致畸因子 化学物质: 铅、砷、镉、汞，苯类、有机磷农药、亚硝基化合物等； 药物: 反应停 (缺肢、短肢), 氨基蝶呤 (无脑畸形、 脑积水、唇裂)，链霉素 (先天性耳聋)； 激素: 雌激素、孕激素（生殖系统畸形） 吸烟、酗酒等。 4) 其他 缺氧，营养缺乏等 第一节 基本概念 1.