[医学]第一章：药物传递概论.pptVIP

一种新药物整个研发过程被分为几个阶段：靶点或疾病的确定、目标化合物的确认或发现、目标化合物的优化、先导化合物的选择和进一步优化、候选药物（供试药物）的认定和临床试验。 化合物数目 100，000 100 10 1—2 1 候选药物仅百分之40能在人们中取得一定的应用和评估（即I期临床试验）。但是，历史平均水平显示90%不能通过临床试验。换句话讲，10个用于临床实验的药物中只有1个能进入市场。 下面将简要介绍可开发性影响因素，并讨论为什么对于确保候选药物的可开发性来说，药物传递的检查是非常重要的。 1.2开发性的影响因素 1.2.1商业目标 将抗癌剂的发展的作为一个例子 在选择治疗策略时，你可能会考虑选择化疗和抗血管新生剂(剥夺肿瘤细胞的营养),两者或者单独运用或联合治疗。 在决定最佳剂量形式和方案时，你可能考虑是否口服或静脉注射,或者两者都有,以及该药是否应该给每日一次或多剂量。 这样分析后用于发展可开发性标准的框架就形成了,而且能指导后面的研究工作。 1.2.2化学领域的进展 在药物研究和开发过程的早期阶段，还需要考虑化合物结构的新颖性(产品是否可申请专利)、化合物合成路线的复杂性、是否能规模化生产（即合成路线能否工业化）和原料的成本以及潜在的环境污染和毒性问题，这些工作越早进行越有利。 尽管药物发现的努力几乎总是从体外测试开始,但是人们认识到这种检测取得的成果并不总能转化为功效。有许多原因,其中有一些很清楚而另一些则并不清楚。因此,候选药物在用于人类前，其药物作用的靶点在动物模型中进行的验证是关键的一步。 一份理想的体内模型应该包括各种生物化学、细胞生物学以及生理学的各种条件,就像一个真实的生命系统,可以更准确地比体外系统预测潜在的候选药物在人体内的作用。 为验证化合物在动物模型上的有效性，需要在各个方面进行评价。动物模型的药代动力学参数，如在动物体内的吸收、分布、代谢，对于其作为模型都很关键。 1.2.4药动学和药物代谢 药动学及药物代谢经常缩写成DMPK。在新药的研究和开发过程中DMPK的总目标是预测候选药物在人体内的作用。 动物的药动学（PK）参数用于药理学和安全性评价，并为其他研究提供非常重要的信息（包括全身和组织的情况）。 血液或血浆清除率经常被用来作为衡量从系统循环中消除药物分子能力大小的标准。这与药物在体内的浓度有关，从而影响药物功效与副作用。 口服生物利用度对于口服药物的传递也是一项非常重要的开发性标准。因为为了方便性和许多其他的原因,在很多的情况下优先考虑口服剂型。 1.2.5为药物的产品的制备所做的准备 溶解度是其中一个最重要的物理化学性质。因为药物是先经过溶解成溶液状态然后再被人吸收的。 药物的固态形式（药物盐的形式和晶型）是另一个重要的因素，会影响药物溶解性、溶出率，并影响药物最终的可开发性。 过程化学是一个研究范围很广的专 业，将影响药物的可开发性，但本书并不 讨论。虽然本书不讨论在过程化学方面药 物可开发性的标准，但是与过程化学在药 物研发的早期就经常合作，对找到合适的 盐和固态形式很有利。 临床前安全性评估（毒理学）是另一个重要的专业，被视为药品研发过程中的一座里程碑。我们将比较药物在那些毒理学实验的模型中与人体组织中，其新陈代谢的概况所表现出来的主要差异。这些新陈代谢要检测其中潜在的有活性或者是有毒的代谢产物。 1.2.6可开发性标准的标志 在新药研究和开发中确保药物可开发性的概念，意味着需要将所有专业有机整合，后者对药物开发的效率、成功率和时间表有所影响。这些多功能的，交叉平行以及发展中的科学技术研究活动的组合对药物研发机构的管理一种挑战。 图1.3 描述药物临床前研究结构和开发过程中不同专业分工、合作以及相互联系的简单示意图，以及不同阶段中的主要开发因素。 1.3影响开发性的药物传递因素 一个生物体系统在保持充分吸收了营养物质的同时，又存在多种机制保护机体，避免机体裸露在任何的外来物质中。这些生物和化学方面的障碍与人体的第一防线中的生理结构有关。它们生理上和生化上的作用，还有在药物传递中的作用均将在第二章给大家讲解。 药物分子如何与