[医学]第三节、酶抑制剂03.pptVIP

第三节、酶抑制剂 烟酸肌醇酯 烟酸戊四醇酯 由于烟酸具有较大的刺激作用，通常将其制成 酯的前药使用 * * 一、血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制 血管紧张素转化酶抑制剂分为三种类型 1、 含有巯基的ACE制剂 如卡托普利和阿拉普利。这类药物由于存在巯基，常伴有味觉消失和皮疹的副反应。 2．含羧基的ACE抑制剂 这类药物活性较强，如恩那普利，赖诺普利等。两者的活性都强于卡托普利，作用时间较长，由于没有琉基，因此没有味觉消失的副作用。 3．含磷酰基的ACE抑制剂 如福辛普利。这是一个单乙酯前药，在胃的粘膜和肝脏中转变为二元酸代谢物，为长效降压药。 (一）、卡托普利 1、结构和命名 1-[(2S)-3-巯基-2-甲基-丙酰]-L-脯氨酸 又名巯甲丙脯酸。 2、结构特点 脯氨酸的衍生物，脯氨酸N原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，结构中含有两个S构型的手性碳原子，而用D、L构型表示其构型。 3、理化性质 3.1、多晶型 3.2、酸性 3.3、稳定性 3、理化性质 3.1、多晶型：有两种晶型，一种稳定，一种不稳定 3.2、酸性：羧酸的pKa1 3.7，巯基也显示一定的弱酸性，pKa2 9.8 3.3、稳定性 3.3.1、结晶固体稳定性好 3.3.2、卡托普利的甲醇溶液也稳定 3.3.3、水溶液则发生氧化反应，通过巯基双分子键合成双硫化合物 3.3.4、在强烈条件下，酰胺也可水解 4、Captopril的合成 硫代乙酸 甲基丙烯酸 2-甲基-3-乙酰硫代丙酸 脯氨酸 5、药物作用 5.1、具有扩张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子重新吸收，降低血容量的作用。 5.2、使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。 6、 Captopril的构效关系 6.1、巯基(锌结合基团)可由氨基、羟氨、酰胺、硫代酰胺、脲基、酯基等取代仍有活性，但仍以巯基取代降压作用最强。 6.2、-CH2-CH(CH3)-骨架可以-CH＝CH-，-(RlCH—R2CH)n-取代，其中R1、R2为H，CH3，CF3、CH3S、一CH 2X(X＝一C6H5，OH—C6H4）等，n＝1-2，但仍以-CH2-CH(CH3)-活性为好，并有立体选择性，D-构型化合物的降压活性是L-构型的100倍。 6.3、脯氨酸亦可用4-羟-L-脯氨酸，L·精氨酸，L-组氨酸，L-苯丙氨酸，L-天冬酰胺，L-谷酞胺，L-半胱氨酸，L-赖氨酸，等氨基酸取代，活性仍有一定程度的保留。 6.4、羧基可由酯基、酮基、酰胺基取代，但仍以羧基取代活性最强。 第四节 血脂调节药（ Lipid Regulators ） 血脂 胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和磷脂等，通常它们与载脂蛋白结合，以水溶性的脂蛋白形式存在。 最常见的脂蛋白有乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。 高血脂症 胆固醇230mg/100ml,甘油三酯140mg/100ml 动脉粥样硬化---心脏病、中风，50% 动脉粥样硬化 成为心脑血管病的主要病理基础。 调血脂药物分类 （一）主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物， 胆汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、植物固醇类 （二）主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括烟酸类 苯氧乙酸酯类。 结构类型 1.苯氧乙酸类 2.烟酸类 3.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 4.其他类 ?一、苯氧乙酸类药物 苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能与抑制肝脏甘油三酯的合成、减少甘油三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。 (一）、苯氧乙酸类降血脂药的发展 血浆中的甘油三酯、胆固醇, 在体内是以乙酸为起始原料,通过生物合成的方法产生的，在合成过程中产生了大量的乙酸衍生物。 从而可寻找阻滞胆固醇合成的降胆固醇药物 结果在苯氧乙醇衍生物中找到一些主要降低甘油三酯的药物,并且也具有一定的降胆固醇作用，其中氯贝丁酯在临床上最为常用 在体内迅速被酯酶代谢为对氯苯氧异丁酸,其铝盐称为降脂铝 对氯苯氧异丁酸的丙二醇酯,称为降脂丙二醇,作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。 发现降脂酰胺、降脂新等,特别是后者,对胆固醇和甘油三酯都有明显的降低作用 吉非罗齐是近年发现的新降血脂药，其结构为非卤代的苯氧戊酸衍生物 （一）、吉非罗齐 1、结构和命名 5-(2，5-双甲基苯氧基)-2，2-双甲基戊酸 又名吉非贝齐 2、结构特点 戊酸 的衍生物，2位有两个甲基，5位有一个2，5