药物性肝病教材教学课件.ppt

药物性肝病;?一片思诺思导致ALT升高超过1000U ?一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 ?“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考;药物性肝病的定义和背景;药物性肝病背景;药物性肝病流行病学;国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热;流行病学;美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％;几种药物引起肝病的发生率;中山医院急性药物性肝损临床调查;一、肝脏的药物代谢;高水溶性代谢物;;;; 中毒性： 可预测， 直接，间接， 剂量依赖，可复制 特异体质性： 不可预测性， 非剂量依赖，不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关 ;直接毒性作用 ;;? 可预测性 ? 剂量依赖性 ? 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 ? 暴露人群中肝损伤发病率高 ? 在实验动物模型上可复制 ? 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿、 2-硝基丙烷、三氯乙烷;“间接”毒性作用 ;特异体质性药物性肝损特征;特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（过敏体质），或有家族集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.再次给药，潜伏期缩短，疾病严重度加重 5.在实验动物模型上常无法复制； 6.具有免疫异常的指征； 7.可有肝外组织器官损害的表现。 ;依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。 ;免疫“毒性”作用 ;免疫介导的药物性肝损害 ; 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。 特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。 ;两种药物性肝损伤的特征比较;药物性肝病的易患因素;药物性肝病的易患因素;(一)药物性???损害的诊断标准 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS)关于肝损的诊断标准CIOMS肝损标准： 1、血清ALT或DBil ≥2 ULN； 2、血清AST、ALP、TBiL≥ULN且其中任一项≥2ULN CIOMS肝损分型 肝细胞损伤型：仅ALT ≥2 ULN 或ALT比/ALP比 ≥5 胆汁淤积型：仅ALP ≥2 ULN 或ALT比/ALP比 ≤2 混合型：ALT ≥2 ULN 且 2 ALT比/ALP比 5（ULN:正常上限，ALT比：ALT/ALT正常上限；ALP比：ALP/ALP正常上限）; （二）按机理分类 分 类 发生率　　动物　 用量 机 制 组织学 代表药 　 模型　 依赖性　 所见 药物固有毒性 直接 　 高 　　可 有　　直接组织损害 坏死　　 四氯化碳 脂肪变　　 磷、 三氯甲烷 间接 细胞毒　 高 　 可 有　 代谢障碍 　 脂肪变　　 对乙酰氨基酚 　　　　　　　　　　　　　　　　　 组织损伤　 坏死 淤胆性　　 高 　 可 有 肝排泄障碍 胆栓　　　 四环素 　　　　　　　　　　　　　　　　　 淤胆 特异体质 超敏性　　 低 　 否 否 药物过敏 　 坏死 　　苯妥因 　磺胺 　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　 　 淤胆　　　氯丙嗪 　芬灵大 代谢性 　 低 　 否 否 中间代谢物毒性 坏死 　　异烟肼　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 淤胆 　　丙戊酸　 二氯磺胺 ;急性、亚急性;（四）药物性肝病的临床病