醛固酮拮抗剂在心衰中的应用_医学幻灯片教材教学课件.pptVIP

* * 醛固酮拮抗剂在心力衰竭治疗中的应用 慢性心力衰竭的有效治疗药物 β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在慢性心力衰竭治疗中的基石地位已无庸置疑。 然而，β受体阻滞剂和ACEI对肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统的阻滞仍是不完全的。血管紧张素I仍可经旁路降解为血管紧张素II，并使醛固酮水平增高，对心衰产生不利的影响。因此，醛固酮受体拮抗剂的使用应对心衰患者有所帮助。 慢性心力衰竭的有效治疗药物 ESC、ACC/AHA及中国慢性心衰指南根据醛固酮受体拮抗剂的循证证据，均对醛固酮受体拮抗剂在心衰中的应用做出了建议。 2012年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用人群扩展到纽约心脏病协会心功能分级II级患者。 人们对醛固酮致病作用已有50多年的历史，但相关指南推荐使用醛固酮拮抗剂治疗纽约心脏病协会心功能分级III~IV级、左心室射血分数≤35%的重度心衰患者却仅有10年的时间。 1 对醛固酮致病的认识 早在50年前，Luetscher 和 Johnson 就观察到在患者心力衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇激素。随后，Davis 等通过选择性的静脉血采样和液相色谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的激素，命名为醛固酮。 以后研究发现，在心力衰竭患者中，尽管最大限度地阻断了肾素-血管紧张素系统，但血清醛固酮水平仍然升高（这就是所谓的“醛固酮逃逸”现象），其升高程度与疾病的严重性和预测的死亡率相关。研究认为醛固酮是一个可促进心室和血管重塑以及心力衰竭进展的强有力的介质。 1 对醛固酮致病的认识 醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其病理性增加与肾上腺分泌增多、组织器官自分泌和肝脏清除率下降等有关。在心力衰竭患者中，促进醛固酮分泌的主要因素包括血管紧张素II、血清钾浓度和促肾上腺皮质激素水平等，而醛固酮对心脏具有促进心肌细胞肥大和间质纤维化的作用。 1 对醛固酮致病的认识 新近进行的转基因小鼠模型试验证实，心脏特异性的11β-羟基固醇2型脱氢酶的过度表达和盐皮质激素受体的激活会导致心脏的向心性重塑、心肌纤维化并诱发动物早期死亡，但给予醛固酮拮抗剂治疗可使重塑得以改善、生存率亦得到提高。 2 醛固酮的致病机制 病理性醛固酮分泌增多对机体的损害是多方面的。在心力衰竭患者中，醛固酮主要通过对心脏、血管系统和肾脏的多效性作用促进重塑以及影响心力衰竭的发生和发展。 2 醛固酮的致病机制 2.3致心肌缺血和心律失常作用 2.3.1醛固酮可因致心肌纤维化而损伤大动脉顺应性，致心肌肥厚使冠状动脉储备能力下降； 2.3.2醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取而增强交感神经活性，增加心率和心肌耗氧量。 慢性心力衰竭患者的基线血浆醛固酮水平与血镁水平呈显著负相关关系。而低镁血症会导致冠状动脉痉挛而引起心肌缺血，此外，慢性心力衰竭患者的内皮功能受损、心肌纤维化、交感神经活性增加、副交感神经活性降低以及钾、镁的丢失使组织传导的不均一性增加，这些均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死危险。 3醛固酮拮抗剂的药理学 醛固酮通过与盐皮质激素受体结合而产生作用。 醛固酮拮抗剂现有两个药物：螺内酯和伊普利酮。 3醛固酮拮抗剂的药理学 螺内酯是一个化学结构与孕酮相似的非选择性醛固酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血中促进睾酮像雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺发育、性无能以及女性月经失调等副作用。 3醛固酮拮抗剂的药理学 伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体的亲和力弱100-1000倍。因此使用伊普利酮治疗不会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。 4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据 至今已有数个醛固酮拮抗剂进行过用于治疗心力衰竭和左心室射血分数（left ventricular ejection， LVEF）下降患者的随机、对照研究。 4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据 治疗纽约心脏协会（New Yok Heatr Association，NYHA）心功能分级III~IV级患者的研究。 1999年发表的RALES研究是历史上第一个考察在标准治疗方法基础上加用醛固酮拮抗剂治疗严重心力衰竭患者疗效的临床研究。入选1663例NYHA心功能分级III-IV、LVEF≤35%的患者。平均随访24个月后，与单用标准疗法相比，加用螺内酯治疗能降低31%的全因死亡率，同时降低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心脏相关死亡率，且使用β-受体阻滞剂治疗者仍可加用螺内酯治疗而获益。平均每9个坚持加用螺内酯治疗2年的患者中就有1人因此而获救。 4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据 治疗纽约心脏协会（Ne