非注射类胰岛素进展.ppt

CONTENTS 目录 口服 1 肺部 2 透皮 3 黏膜 4 载体 5 研发透皮给药的原因 通常在口服给药或注射给药的血药浓度-时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现,对应的血药浓度处于最小和最大。当血药浓度最小时，难以充分发挥疗效；而最大时,超剂量又会产生毒性。透皮给药系统能使药物不断地经皮肤扩散、渗透吸收后进入血液循环,长时间保持血药浓度稳定，避免了肝脏、胃肠道的酶解对药物的破坏作用，提高了药物的生物利用度，降低了给药频率，减少了吸收代谢的个体差异；且透皮给药应用方便，在发生问题时能简单迅速地停止给药。 胰岛素透皮给药 透皮给药的关键在于提高药物透过角质层的效率 透皮促进剂：DMSO 、尿素、氮酮、油酸等。 氮酮与其他试剂如泊洛沙姆和丙二醇等合用能进一步促进胰岛素的透皮作用，效果最好。 脉冲电流法、超声波导入法 一般将生物大分子用脂质体或传递体包裹，辅以一定的物理促透方法。 例如，A.Sen等研究了脂质体电致孔法对胰岛素的促透皮吸收；M.King等对新的两相脂质体系运输胰岛素经皮吸收进行了研究,以考察其对患有糖尿病老鼠血液中葡萄糖浓度的影响；卞生杰等对小鼠和家兔分别进行了胰岛素传递体药效学研究，结果表明胰岛素传递体透皮给药能明显降低糖尿病小鼠的血糖浓度。 胰岛素透皮最新研究进展 Ⅰ N.Murthy应用离子电渗原理，结合DMPS脂质制剂，将胰岛素的透皮效果相较于对照组提高了4倍。 Ⅱ Shu-Lun Chang联合电致孔技术和离子电渗有效地提高了分子量为622Da的钙黄绿素的透皮效果。 Ⅲ Lina Nordquist则制作了空心微针，以热释控技术，使微针刺入皮肤后通过针尖，按照事先编码的程序释放胰岛素，对糖尿病小鼠获得了良好的治疗效果。 Ⅳ 以色列TransPharma公司开发了利用微针阵列和透皮贴剂组成的Viaderm系统，目前正处于II期临床阶段，此系统可显著降低胰岛素用药后的低血糖的发生率和严重度，必要时还可以撕去贴片以终止给药。 Ⅴ Altea公司的PassPort透皮释药系统则利用温和的热脉冲能量在皮肤表面形成微孔，以提高胰岛素的透皮效果，目前正处于I期临床研究阶段。 可以看出，大部分工作还是局限于皮肤的体外透过研究，离临床应用还比较远。 CONTENTS 目录 口服 1 肺部 2 透皮 3 黏膜 4 载体 5 黏膜给药 概念：利用身体某些部位，如口腔、鼻腔、肺部、直肠等，黏膜细胞表面有大量微细绒毛，使得胰岛素药物吸收的有效面积大大增加，从而避免胰岛素注射给药的一种新型给药方式。 分类：根据黏膜给药部位的不同可分为口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、肺部给药。 优点： ⒈药物透过粘膜进入血液循环，从而避免了肝脏首过效应。⒉给药使用方便，易被病人接受，病人的顺应性较好。 缺点： ⒈粘膜给药远远不及注射给药的疗效，因为膜透过性差，而且吸收部位有代谢。 ⒉直肠给药的使用不太方便，且生物利用度差。 透皮给药 01 黏膜给药之口腔给药 02 黏膜给药之直肠给药 03 黏膜给药之鼻腔给药 优缺点： ⒈可以避免肝脏的首过效应；口腔给药使用方便，易被病人接受；口腔给药耐受外界影响能力较强，当口腔粘膜受到小面积的可逆性刺激或破坏后，可较好的恢复。 2.胰岛素可以被口腔中的蛋白水解酶快速而完全地降解，生物利用度很低。 有待解决的问题与解决方法： 1.在口腔部位主要是胰岛素酶，谷胱甘肽胰岛素转氢酶和胰岛素降解酶与胰岛素降解有关。 2.口腔黏膜中的酶可以限制胰岛素在口腔黏膜的吸收，为了提高胰岛素经口腔吸收的生物利用度，应该尽量降低口腔黏膜中酶的活性。 02 黏膜给药之直肠给药 优缺点： 1.直肠环境中存在的蛋白水解酶活性要比胃肠道低得多，且生理PH接近中性，药物可以直接透过直肠粘膜进入血液，起效迅速、有效药物浓度时间长、生物利用度高。 2.给药方式极不方便，病人的顺应性较差而且使用起来也是极不方便。 有待解决的问题与解决方法： 1.给药栓剂容易在直肠中软化，易从肛门处遗漏，以及病人的顺应性较差。 2.可以采用原位凝胶使药物进入机体后，在用药部位发生相改变，形成半固体或固体试剂，具有良好的组织相容性和生物粘附能力。 优缺点： 1.鼻腔黏膜中的毛细血管和淋巴管十分丰富，有利于药物被吸收进入血液循环并避免肝脏的首过作用。鼻腔中酶的含量很低，对大分子蛋白质的分解作用远低于胃肠黏膜。 2.生物利用度较差。 有待解决的问题与解决方法： 1.为提高给药时的生物利用度，可采用固醇类或甾甙类亲脂性物质做吸收促进剂，将其与胰岛素做成混悬液作用于鼻黏膜中的类脂而增加后者的吸收。 2.寻找载体也是一种新途径：有报道称粒径为300～400纳米的脱乙酰壳多糖毫微粒作为载体可显著增强胰岛素穿