经体外循环心脏手术患者围手术期胰岛素强化治疗对.docVIP

胰岛素对体外循环心脏手术心肌保护研究进展 杨明川，朱佳龙 （石河子大学第一附属医院 心胸外科，新疆 石河子 832000） 【摘要】心脏缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion-associated tissue injury，IRI 【关键词】胰岛素；体外循环；心肌缺血/再灌注损伤；心肌保护 【中图分类号】R654.1【文献标识码】A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.04.0 体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下心内直视手术是矫正先天性心脏发育畸形、心脏瓣膜病变等常用的治疗方法。由于术中麻醉、手术创伤、低温、非生理性灌注等因素可诱发组织器官代谢异常，机体内环境发生改变，表现为应激性高血糖、酸碱失衡、电解质紊乱、全身炎症反应，加重心肌缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion-associated tissue injury，IRI)，甚至可引起心、脑、肾等重要器官衰竭。氧化应激、钙超载、细胞凋亡、线粒体功能障碍、免疫炎性反应等因素共同作用，使心肌对IRI的耐受性降低。目前，临床常用的心肌保护方法主要集中在改善心肌细胞代谢，尽量实现供需平衡方面，即为心肌细胞提供充足能量供应与储备，同时又降低心肌代谢，减少能量消耗。胰岛素(insulin)是一种由胰腺β细胞受内源性或外源性物质刺激而分泌的含51个氨基酸的激素，主要作用于肝、脂肪、肌肉等组织，在促进细胞增殖、分化以及蛋白质、脂肪、糖原的合成代谢中有重要作用。现胰岛素已广泛应用于各型糖尿病及急危重症疾病的治疗。近年来研究表明，胰岛素是葡萄糖-胰岛素-钾(glucose-insulin-potassium，GIK)极化液发挥心脏IRI保护作用的关键成分，并提出“胰岛素学说”(insulin hypothesis)[1-2]。研究心肌IRI机理及胰岛素心肌保护的机理，对改善心脏手术患者的预后有重大意义。本文对近年来心肌IRI机理及围手术期胰岛素治疗对心肌保护作用作一综述。 1 心肌IRI的可能机理 氧化应激 氧化应激指机体在内源性和(或)外源性刺激后引起代谢异常而产生大量活性氧族(reactive oxygen species，ROS)。氧化应激在心肌IRI过程发挥着重要作用[3]。心肌IRI过程中ROS的来源主要有线粒体呼吸链途径、黄嘌呤氧化酶途径、花生四烯酸代谢途径。缺氧使得内源性抗氧化系统酶活性降低，引起大量ROS累积；同时，线粒体氧化呼吸链上的酶复合体Ⅰ和Ⅲ漏出生成超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等。当心肌缺血再灌注时，线粒体内的氧化磷酸化障碍，但电子传递链末端累积大量电子加强了自由基的生成，最后ROS穿过线粒体膜而释放进入细胞质[4]。另外，未被清除的ROS氧化与其最近的呼吸链酶，引起更多的电子漏出，造成大量的ROS堆积[5]。在心肌细胞缺氧时，ATP大量分解为AMP和次黄嘌呤；缺氧程度严重时，细胞行无氧酵解，使细胞内出现酸中毒现象，H+-Na+交换、Na+-Ca2+交换增多，ROS氧化细胞膜及肌浆网上的钙泵，形成Ca2+超载现象。Ca2+依赖蛋白性水解酶被激活，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶。Zhang等[6]研究证实，当再灌注时，黄嘌呤氧化酶将氧化次黄嘌呤生成H2O2、超氧阴离子、负氧离子。Andrew等[7]研究发现再灌注期最初数分钟内可形成一过性ROS升高，引起心肌细胞氧化损伤，是心肌细胞凋亡或死亡的主要原因。 1.2 钙调控异常 钙是细胞内第二信使，其双向流动介导心肌细胞的收缩及舒张、线粒体功能、酶活性等。在心肌收缩期，动作电位促使少量Ca2+通过肌纤维膜 L型Ca2+通道进入细胞内，继而导致大量Ca2+通过Ca2+释放通道从肌浆网中释放出来，Ca2+和肌钙蛋白结合，使心肌细胞收缩；游离的细胞内Ca2+浓度决定了心肌细胞的兴奋程度，可调节心肌收缩力。在心肌舒张期，Ca2+-ATP酶将Ca2+摄入肌浆网，同时细胞膜上Na+-Ca2+交换体和Ca2+泵将Ca2+转运至细胞外，细胞浆中Ca2+浓度下降，引起心肌细胞舒张；肌浆中Ca2+浓度急速下降是心肌细胞舒张的决定因素。钙平衡是维持心肌细胞兴奋-收缩耦联机理的生理学基础。心肌缺血时，心肌能量来源由线粒体有氧代谢转变为以糖酵解为主，并且是心肌细胞存活的唯一能量来源[8]。心肌ATP量减少，心肌肌浆网Ca2+-ATP酶活性下降，Ca2+运输障碍，细胞内Ca2+浓度随即升高，导致心肌细胞Ca2+超载发生。近年来研究还表明，肌浆网和线粒体之间存在交互作用，因而肌浆网的钙调控也影响线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore， mPTP 1.3 细