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药物化学;第八章 抗生素 Antibiotics ;概 述;抗生素定义;抗生素应用;抗生素来源;半合成抗生素;抗生素的作用机制;第一节β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics);β-内酰胺类抗生素分类;酰胺侧链;β-内酰胺类抗生素基本结构： ;β-内酰胺类抗生素基本结构：;2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点;立体结构;苄青霉素钾三维立体结构图像;3. β-内酰胺类抗生素作用机理;3. β-内酰胺类抗生素作用机理;二、青霉素类(Penicillins) ;青霉素N 青霉素K;青霉素V ;青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名：;青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名：;（二）发现：; 白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效（粉针）。 ?不稳定性 ?? 1. 强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。;强酸性条件下： ;2. 弱酸性条件：;弱酸条件下：;3. 碱性条件或酶（β-内酰胺酶，产生耐药）：;碱性条件下： ;青霉噻唑酸遇HgCl2分解成青霉胺和青霉醛;4. 醇和胺：;青霉酸酯; (四)过敏反应：;（五）青霉素的前体药物;（六）青霉素临床应用：;（七）青霉素的缺点：;半合成青霉素;1. 耐酸青霉素; 阿度西林 非奈西林 丙匹西林 ;2. 耐酶青霉素;;甲氧西林 萘夫西林; 苯唑西林系列;药物化学;美西林 ;苯唑西林钠　oxacillin sodium ;3. 广谱青霉素 ;美洛西林 ;替莫西林 福米西林;阿莫西林　Amoxicillin;化学稳定性;各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 。;青霉素的构效关系; 1. 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。 ;;半合成青霉素的方法;半合成青霉素的原料;半合成青霉素合成;半合成青霉素合成;成盐反应;;药物化学;青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium ;1. 耐酸青霉素;2. 耐酶青霉素; 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。; 将氨苄西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。 ;青霉素的构效关系;三、头孢菌素类(Cephalosporins); ;;头孢菌素类的结构特点： 母核是四元的?-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。 比青霉素稳定： 1、环张力＜青霉素； 2、C2-C3双键可与N1孤对电子共轭。;头孢菌素稳定性;(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征;药物化学;1.主要作用于革兰氏阳性菌，活性较强。 2.对b-内酰胺酶不稳定。 3.难以透过血脑屏障。 4.对肾脏有一定毒性。; 第二代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性略逊于第一代。 2.对革兰氏阴性菌的活性强于第一代。 3.对b-内酰胺酶较稳定。 4.能透过血脑屏障。 5.肾毒性小。; 第三代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性较一、二代差。 2.对革兰氏阴性菌的活性突出。 3.某些药物对铜绿假单胞菌有较强活性。 4.对b-内酰胺酶稳定。 5.能透过血脑屏障。 6.肾毒性小。; 尚有第四、五代，分代不科学 。主要是医生和开发商的商业行为。;半合成头孢菌素： 以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料进行结构改造。 ;头孢菌素类抗生素的结构改造;; ① 7位侧链引入亲酯性基团; ;