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第十章 利尿药及合成降血糖药物 Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs 简介 从磺酰胺类的化合物发展 –磺胺类利尿药 –磺胺类降血糖药物 氢氯噻嗪 格列齐特 第一节 口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs 糖尿病 Diabetes Mellitus 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 –“三多一少” –多尿、多饮、多食，消瘦 糖尿病分类 原发性糖尿病（ I型糖尿病） –胰岛素依赖型糖尿病 II型糖尿病 –非胰岛素依赖型糖尿病 –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 –主要的治疗手段----口服降糖药 NIDDM的病因和发病机制 （1）胰岛素分泌不足 （2）胰岛素释放延迟 （3）胰岛素外周 组织作用损害 （4）肝糖产生 增加 口服降糖药的作用机制 ①改变营养物质在胃肠道的吸收 ②增加胰岛素分泌量和速度 ③抑制肝糖产生 ④增加胰岛素敏感性 ⑤增加非胰岛素介导的糖代谢 葡萄糖苷酶抑制剂 抑制小肠刷状缘上各种葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖。 不增加胰岛素的分泌。 结构与命名 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺 ?? N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide 发现 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑（IPTD，2254RP）治疗伤寒病，病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用 –因有骨髓抑制及肝毒性而停用 合成 理化性质 酸性 鉴定 酸性 磺酰脲结构 –可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定 鉴定 脲在酸性液中受热易水解 –析出对甲苯磺酰胺沉淀 – Mp 138℃ 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 –产生正丁胺的臭味 作用机制 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 –增加胰岛素受体数量 –增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 –增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 –增加糖原合成酶的活性 作用机制 特异性地抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流， 钙通道打开，钙离子内流， 从而促进胰岛素分泌 Tolbutamide的作用特点 降糖作用较弱 但安全有效 –罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病 –尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤 吸收 口服后迅速由胃肠道吸收 –30分钟即可在血内检出 –2~3小时达血浆浓度峰值 短效磺酰脲类降糖药 –持效6~12小时 –半衰期约6小时 代谢 与血浆蛋白结合 在肝脏氧化而失活 主要由肾脏排出 –肝、肾功能不良者忌用 同类药物-第一代 氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲 结构与代谢特点 具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基 –导致药物的作用强度及持续时间存在差别 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化 结构与代谢特点 氯磺丙脲的对位氯不易代谢失活 –半衰期较长 醋磺己脲对位羰基在肝脏被还原成仲醇 –使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长 妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 –代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长 第二代磺酰脲类降血糖药 70s 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小 第二代的结构和代谢特点 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 脂环氧化失活 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 * *