(精编)【医学教学课件】细胞凋亡与疾病(76p)教学课件.pptVIP

第12章 细胞凋亡与疾病;signal;细胞凋亡（apoptosis）;; ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????;2002年诺贝尔医学与生理学颁奖仪式，瑞典斯德哥尔摩音乐厅。;Sydney Brenner receiving his Nobel Prize from His Majesty the King at the Stockholm Concert Hall.Photo: Hans Mehlin, Nobel e-Museum ;细胞凋亡与坏死的比较; 哺乳类的细胞凋亡过程---Apoptosis;大鼠被阉割后2d 在前列腺中诱导的凋亡，示凋亡小体被吞噬。;在小鼠肌肉中生长的P815肿瘤细胞中因缺血诱导的坏死，示浓缩的染色质块的病态的边缘、膨胀的线粒体和分解的膜。; DNA电泳;凋亡后DNA Ladder的 agarose 电泳检测;凋亡意义;;第二节 细胞凋亡过程与调控;一、 细胞凋亡的过程;二、 凋亡时细胞的主要变化;;;㈡细胞凋亡的生化改变;2． 内源性核酸内切酶激活及其作用;Caspase 8的激活，需要FADD( Fas associated protein with death domain)Caspase 9 激活，需要通过CARD（caspase-recruitment domain)、Apaf-1、细胞色素c、ATP等多个因子的参与。;3． 凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用;第一个被发现的caspase 是 caspase-1,即哺乳类的ICE (1992,1993), 后来证明ICE与炎症有关而在细胞的死亡中没有明显作用。线虫的 CDE-3和ICE有一定的同源性。;caspases功能;三、 细胞凋亡的调控;抑制性因素： 细胞因子— IL-2，神经生长因子 激素—ACTH、睾酮、雌激素 其它—Zn2+、 苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、EB病毒、中性氨基酸 ;㈡细胞凋亡信号的转导;凋亡信号转导系统特点;㈢凋亡相关基因;1． Bcl-2 —— 229aa构成（鼠236）分在线粒体内膜,细胞内膜表面，内质网，核膜等处 * Bcl-2----B cell lymphoma/leukemia-2 * Bcl-2 和C. elegans 中的ced-9 有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能 ;Bcl-2抗凋亡机制; ;2． Fas-----细胞表面受体，跨膜蛋白，伸向胞浆部一段与TNFα受体相似（高度同源）；Fas抗体诱导凋亡（模拟配基作用、启动）;The combination of TNFR with TNFα; ;3． P53-----野生型诱导凋亡，在G1期发挥卡点功能→有缺陷DNA→CIP表达→启动修复→失败→启动凋亡 CIP-----cyclin dependent kinase –interacting protien-1 P53 = molecular policeman?;;4．c -myc Bcl-x c-myc 转录调节因子 依赖GF Bcl-x Bcl-xl抑凋亡 Bcl-xs促凋亡 ;第三节 细胞凋亡的发生机制;机制：;氧化应激 ④激活Ca 2+/Mg 2+ 依赖的核酸内切酶，膜发泡 ⑤ 膜透性↑，Ca 2+ 内流↑ ⑥ 活化NF-kB和Ap-1（Fas)，加速凋亡相关基因表达 ;2。 钙稳态失衡 TNFα，抗CD3抗体 → 引起细胞凋亡是钙依赖性过程;钙稳态失衡引起凋亡的机制：;;3． 线粒体损伤 超微结构基本正常，功能明显下降：线粒体内膜通透性增大，且跨膜电位（ Δ Ψm ）下降，能量合成明显↓;线粒体途径图示;线粒体内、外膜之间的通透性转换孔(permeability transition pore, PTP)开放；正常，绝大多数关闭;诱导因素→跨膜电位↓（ Δ Ψm↓） PTP开放→通透性↑→凋亡启动因子（细胞色素C，Apaf，AIF）释出;缩写解释 ;P;细胞凋亡的恶性网络假说;氧化损伤;第四节 细胞凋亡与疾病;2、自身免疫疾病