(精编)【医学精品课件之抗生素】次级代谢产物的生物合成与调节教学课件.pptVIP

4 次级代谢产物的生物合成与调节 次级代谢物又称次生代谢物是某些微生物通常在生长后期合成的化合物。这些代谢物不是生长所必需的，但可能对产生菌的生存有一定价值，通常它们以多组分的形式存在。例如，新霉素族抗生素至少有3个，天然的青霉素族至少有10个，放线菌素旋有20个以上。而每一种均由分类学上相近时菌产生，其生产能力因突变（菌株退化）得易丢失。 最有名的次级代谢物是抗生素。其他包括毒枝菌素和色素。目前由微生物产生的抗生素大约有6000种，其中由放线菌产生的有4500多种。 近年来，对次级代谢物的生物合成机制，和产生菌的代谢与调节有了一定的认识，有可能对次级代谢物的发酵调节控制规律作初步的归纳和探索。 4 次级代谢产物的生物合成与调节 4.1 次级代谢产物的概念 次级代谢产物又称次生代谢产物或分化代谢产物，是在微生物生长后期产生的，与微生物的生长过程无直接关系的，对产生菌的生存有一定价值而分子结构相对复杂的代谢产物。 4·1 微生物次级代谢产物的概念 把初级和次级代谢物称为“一般的”和“特殊的”代谢物更妥当些。次级代谢物又叫做“分化代谢物” （idiolites），因它们是在分批培养的分化期（生产期）形成的。次级代谢物的种类很多，有的结构很特殊，其中包括氨基糖、苯醌、香豆素、环氧化合物、麦角生物碱、戊二酰胺、吲哚衍生物、内酰、茶、核苷、肽、吩嗪、聚乙炔、多烯、吡咯、痊琳、萜烯和四环类抗生素。有些次级代谢物含有不常见的化学键，例如B-内酰胺环，由修饰过的氨基酸组成的环肽，聚乙烯和多烯的不饱和键，和大环内酯类的大环。 抗生素混合物的每一种组分的比例取决于遗传和环境的因素。这是由于次级代谢所涉及酶的特异性比较低的缘故。与此相反，初级代谢方面的生物合成过程的酶特异性总是很高，这是因为细胞的必需组分的生物合成如有差错，常发生致命的后果。而次级代谢方面的差错对细胞的生长无关重要，因为修饰过的代谢物有时还保留生物活性。 大多数次级代谢物都是由少数关键中间代谢物组装的。 4·2 次级代谢的调节 次级代谢的一个重要特征是其代谢产物一般只在产生菌的比生长速率降低时才合成。次级代谢似乎受总调节（如受生长速率的影响和受个别途径的专一性调节作用）的控制。 以下主要以抗生素的生物合成为例阐明次级代谢的调节机理。其中大多数概念也适用于非抗生素的次级代谢物，如色素、毒素、植物生长因子等。 4·2·1 前体的作用 对任何一项发酵工艺，培养基的筛选常常要检验成百种添加物，看可否作为前体。偶而发现一些前体可促进次级代谢物的合成，或者形成特定产物。这通称为定向发酵。如辛青霉素发酵的苯乙酸，放线菌素类和短杆菌酪肽合成中的特种氨基酸均可作为前体。但有的前体作用不一定能显示出来，固它们的合成不是限制步骤。在这种情况下，筛选前体时常会遇到非前体分子对次级代谢物生物合成的影响，有促进的，也有抑制的。 4·2·4 反馈调节 麦角生物碱的合成途径中的二甲烯丙基转移酶受终点产物麦角碱的反馈抑制。青霉素生物合成受L-赖氨酸的反馈抑制，图4-3的分枝途径可解释这一作用。赖氨酸生物合成的一个中间体，α -氨基己二酸，参与青霉素生物合成。赖氨酸对其本身的生物合成的第一个酶(高柠檬酸合成酶)的反馈抑制作用限制了α -氨基己二酸的生成，从而间接地抑制青霉素的生物合成。因而如向青霉素发酵加入α -氨基已二酸，可减少赖氨酸的抑制作用。 图4-9 赖氨酸与青霉素生物合成的分枝途径 虚线表示赖氨酸对高柠檬酸合成酶的反馈抑制作用 同样，芳香族氨基酸抑制杀假丝菌素的生物合成。这些氨基酸(酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸)是对—氨基苯甲酸(杀假丝菌素的一个前体)的分枝途径的终点产物。因而对早期共同途径的一个酶的负向反馈调节，会阻遏杀假丝菌素的形成。 磷酸盐对磷酸酯酶也具有反馈抑制和阻遏作用。有些次级代谢途径中间体带有磷酸根而最终产物并没有。为此磷酸酯酶必须参与生物合成过程。至少有三种磷酸酯酶参与链酶素链霉胍部分的合成，其最后一中间体是链霉素磷酸酯。磷酸抑制了链霉素磷酸酯转化为链霉素的酶，因而如在高浓度磷酸盐下发酵，则主要产生磷酸化链霉素。这种抗生素无生物活性。同样，新霉素B和C的焦磷酸酯是新霉素合成的中间体，无机磷酸反馈抑制水解这些酯的酶。 4·2·5 分解代谢物的调节 分解代谢物阻遏作用实际上是从抗生素发酵中观察到的，多年后才体现这一现象的普遍意义。在1940年青霉素发展的早期阶段，就已发现可迅速利用的葡萄糖是青霉素生产的低劣基质。而乳糖被缓慢利用，对青霉素形成非常有利。在含有葡萄糖和乳糖的培养基里，萄糖在生长期内被迅速利用(图4-3)。当葡萄糖耗竭时，便开始利用乳糖。在乳糖缓慢利用期间，生长