(精编)【医学课件】 国家级精品课-药物化学教学课件.pptVIP

国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室 　甾体激素药物 第一节 概述 第二节 雌激素及抗雌激素 第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素 第四节 孕激素和抗孕激素 第五节 肾上腺皮质激素 第五节 肾上腺皮质激素 Adrenocorticoid Hormones 概况 一百多年前，人们就发现了Addison氏病与肾上腺皮质功能低下。1927年有医生用肾上腺提取物静脉注射，进行治疗，得到满意的结果。 后来从肾上腺提取物中分离出了 40种以上的化合物，其中以可的松、氢化可的松、皮质酮、等五种甾体化合物的生物活性较高，统称为天然皮质激素。随后，又分离出醛固酮 糖皮质激素 主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿 临床用途： 治疗肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病 与抗生素合用治疗严重感染，治疗炎症等。 副作用：钠潴留；产生皮质激素增多症（库欣综合症）、诱发精神症状、骨质疏松等，临床应用要慎重。 注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。 结构修饰 目标集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用 几乎在甾环上可能进行化学修饰的位置都引入了各种取代基。通过大量的构效关系研究，发现了一些专一性好，副作用极小的药物，取得满意的结果。 氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物 氢化可的松 Hydrocortisone 11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 11－酮　 可的松 体内胆固醇经17α-羟基黄体酮在酶促下生物合成 肾上腺皮质激素的构效关系 以氢化可的松为先导化合物，在C 1，2位脱氢，得到醋酸氢化泼尼松（强的松龙），抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变 后来发展了的强效皮质激素药物分子中均带有1，2位双键 结果和解释 可能是A环的几何形状改变所致，从半椅式变为平船式构象，增加了与受体的亲和力，改变了药代动力学性质。 　–认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力 2. 　6α-氟及9α-氟衍生物 6α或9α氟代皮质激素的活性显著增加 原因是在引入9α-氟原子后，增加了邻近11β-羟基的离子化程度；引入6α-氟原子后，则可阻止6位的氧化代谢失活。 9α-氟代使抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。同时引入 C16-OH并与C17α-OH制成丙酮的缩酮；C6引入卤素，可抵消钠潴留作用 优秀的糖皮质激素 曲安西龙 曲安奈德 氟轻松 3. C-16位的修饰 为了稳定17β－酮醇侧链，在16位引入甲基 结果：使抗炎作用增加，但钠潴留作用减少 引入16-甲基后使抗炎活性增加的原因，主要是由于立体位阻妨碍了17位的氧化代谢。 6、C-21位的修饰： C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性，前药修饰 可增加口服的吸收率；满足制剂的需要，增加溶解性或长效 醋酸氢化可的松 长链脂肪酸酯，可延长作用时间 多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用作用时间延长以及稳定性增加 如琥珀酸酯钠盐和磷酸酯钠盐，可静注和肌注