第九章节_药物遗传学幻灯片.pptVIP

第九章 药物遗传学与药物基因组学 (Pharmacogenetics and Pharmacogenomics) 药物反应差异的现象： 对“水杨酸钠”产生不良反应时，个体间巨大的剂量差异,一些个体服用100g始发生反应；另一些个体仅服用数克即出现反应； 在朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨喹啉预防疟疾。约10％的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血（但可以自身限制）。少数白人士兵（通常是地中海血统）患上一种相似的但更为严重的溶血性贫血。 药物遗传学（pharmacogenetics） Motulsky（1957）年提出：不同个体对药物的异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的； “药物遗传学”术语最初是由Vogel于1959年提出，用于反映药物和遗传之间的关系。其提出这一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时，一个基因一种酶的概念正得以确立。并且临床也看到了个体间药物作用的巨大差异。 药物遗传学发展中一些重要工作 Carson（1956）研究发现，部分个体对伯氨喹啉敏感（诱发性贫血)是由于其红细胞内谷胱甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷。 G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这一代谢途径的一个重要功能是产生NADPH（还原型辅酶II），后者对于维护谷胱甘肽和巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是必需 G6PD缺乏者可诱发贫血的药物 药物类别 药物举例 1. 抗疟药 伯胺喹啉 2. 解热镇痛药 乙酰水杨酸 3. 呋喃类 呋喃唑酮 4. 磺胺类 磺胺吡啶 5. 砜类 硫氧二砜 6. 其它 氯霉素 Kalow和Genest（1957）证实个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异所致。 对“异烟肼”，病人服用后存在“快失活型”和“慢失活型”。而慢失活型者，临床上易出现服用“异烟肼”导致的副作用，如多发性神经炎。Evans（1960）发现这种代谢的个体间差异受遗传控制 无过氧化氢酶症：日本医生Takahara1959年发现。他用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑色（正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化氢分解为水和氧的过氧化氢酶。 测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正常纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。 过氧化氢酶基因定位于染色体11p13 基因突变形式：结构基因突变 调控基因突变 个体数 药物反应的个体变异可以是连续的或不连续的 药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线，频数分布呈单众数分布。 药物代谢受控于多基因 个体数 对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。 药物代谢可能受单基因控制，如，R（显性）、r（隐性）基因 注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响。 药物遗传学研究的任务 阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。 主要运用个体间基因序列的变异性来说明药物反应个体差异的发生机制。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。 药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程中涉及各种酶和受体，他们都是基因控制下形成的蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的药物反应。 目前认为更应该放入个体的遗传背景、细胞基因组整体加以考虑。 “药物基因组学（pharmacogenomics）”的提出 20世纪90年代后期，随着人类基因组计划的提出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究，提出“药物基因组学”概念：在基因组背景下，研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系。 药物基因组学: 从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异的根本机制； 运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综合多个学科来研究药物的作用； 目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物疗效和毒副作用基因的作用机制。 药物遗传学：主要研究药物作用谱中狭窄的药物代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点的遗传学变化。 药物基因组学：研究决定药物行为和敏感性的整个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能的分析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物安全性之间的关系。 药物遗传学和药物基因组学的差异 药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系 基因座 表型 药物 反应改变 N－乙酰转移酶 乙酰化加快 或减慢 异烟肼 氨苯砜 减慢，毒性神经炎 减慢，膀胱癌 二氢嘧啶 脱氢酶 灭活降低 5－氟尿嘧啶 增强毒性作用 儿茶酚-O-甲基转移酶 甲基化水平增高或减低 左旋多巴 甲基多巴 药物反应发生改变 2肾