乌司他丁的药理特性及临床应用.ppt

除机理外大量动物研究及人体研究都提示乌司他丁可以显著降低炎症因子的释放，举其中一个动物研究为例 乌司他丁结构中的两个Kunitz基团使得乌司他丁有很强的抑制酶活性的作用，上表为乌司他丁体外对各种酶活性的抑酶浓度，可见乌司他丁可抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性 抑酶功能使乌司他丁在急性胰腺炎及慢性胰腺炎急性复发中可以抑制已分泌胰酶的活性，降低其对脏器的损伤；另外抑制炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶，进而抑制过度炎症反应 乌司他丁是人体内源性的抗炎物质，当机体缺乏乌司他丁时会怎样呢？有研究探索乌司他丁缺陷模型炎症的情况，病例照片可见，乌司他丁缺陷动物的各重要脏器细胞损伤更加严重。该试验进一步证明了乌司他丁是机体内不可或缺的物质，对肾、肝、肺等重要脏器机能发挥重要的保护作用，可避免过度炎症反应对机体的伤害。 乌司他丁的药理特性及临床应用 炎症反应威胁人类健康 致病因素 大量炎症介质 和细胞毒素 炎症细胞 瀑布效应 恶性循环 机体代谢及器官功能障碍 死亡 目 录 乌司他丁药理特性 1 乌司他丁的临床适应证 2 乌司他丁的安全性及量效关系 3 目 录 乌司他丁药理特性 1 乌司他丁的临床适应证 2 乌司他丁的安全性及量效关系 3 乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质 超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式(间-α-抑制剂（IαI）和前-α-抑制剂(PαI))存在，肝脏是前体主要的合成场所 简介 98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁（Bikunin）浓度7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的浓度2.5mg/L 免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘膜、大肠和阑尾等 炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关 乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质 抑制 激活 乌司他丁（UTI） 炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶 机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分 免疫抑制的病人，比如AIDS、化疗后WBC抑制，机体产生炎症时一般Bikunin不增加 简介 乌司他丁抗炎及快速的清除特性保证了机体维持自身的修复和痊愈机制 5分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量： 给药3小时后分别为：10.6%、9.5%、12.2% 给药7小时后分别为：6.3%、4.6%、4.9% 给药后24小时为1~3% PD-10凝胶过滤法测定血浆半衰期： 第一相（3小时内）半衰期为33分钟 第二相（3-7小时内）半衰期为2小时 7小时后，血浆中存1%残留 回收实验表明，静脉注射后： 5小时，尿中放射活性为30-55% 48小时，尿中放射活性达82-96% 3小时内血药浓度呈直线下降，清除半衰期约为40分钟 瑞典Lund Mairo大学对3名健康男性志愿者（35-43岁）静脉注射碘125标记（I125）UTI 日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批资料文献，30×104UTI溶解于10ml生理盐水，3分钟内对3名健康成年男性静脉给药： 单位：分钟 代谢 乌司他丁狭长的分子结构和低分子量确保在肾中的快速滤过 狭长的分子结构： Bikunin是一个长链分子，通过肾脏主要经肾小球滤过，可在肾中快速的清除，滤过速度是白蛋白的80倍 低分子量： 由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大小可从3kDa-70kDa不等，由弹性蛋白酶释放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同的测定方法，所获得的表观分子量不同 不会被重吸收： Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收 排泄 乌司他丁的结构及功能 Kunitz基团C端K区 ：抑制多种水解酶 KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶 O-硫酸软骨素糖链： 与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放 激活尿激酶 N-端寡聚糖链： 调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力，防止肾细胞坏死 通过唾液酸调节血细胞凝集 糖蛋白，2个糖基化位点 143个氨基酸组成 2个kunitz结构域 2条糖链 对热稳定，对酸稳定 结构功能 乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca+ Ca2+ Ca2+ TNF-a 刺激因子 Ca2+ ERK1/2 磷酸化 NF-кB/Egr-1活化 TNF-a/IL-1? TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a 硫酸软骨素糖链 结合Ca2+ 结合细胞