[医药卫生]生物转化.pptVIP

生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性 有结构酶和诱导酶之分 某些酶具有多态性 具有立体选择性 毒物代谢酶的分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆） 影响生物转化的因素 物种差异与个体差异： 催化酶活力： 代谢速度与途径： 对机体毒性作用： 影响生物转化的因素 代谢饱和状态： 膳食情况： 其它因素： 1、遗传与代谢酶的多态性； 2、生物转化作用的复杂性； 3、环境因素； 4、化学因素； 5、生理因素； 非那西丁、扑热息痛的关系与毒性 扑热息痛的代谢及其毒性 （二）微粒体含黄素单加氧酶 肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄素单加氧酶（microsomal flavin-containing monoxygenase,FMO）可氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子。 此酶以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅酶，需要NADPH和O2。 由FMO催化的很多反应也可为P-450催化。 （二）微粒体含黄素单加氧酶 肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄素单加氧酶（microsomal flavin-containing monoxygenase,FMO）可氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子。 此酶以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅酶，需要NADPH和O2。 由FMO催化的很多反应也可为P-450催化。 细胞色素P-450与FMO的差异 这些化合物经FMO解毒，其催化形成叔胺N-氧化物，但它们经细胞色素P-450是活化产生有毒的亲电化合物。 在肝微粒体表达的FMO酶类调节控制与P-450不一样。 在大鼠，巴比妥或3-甲基胆蒽诱导P-450，阻遏FMOl的表达； 吲哚-甲醇与3-甲基胆蒽一样诱导P-450，可明显地抑制大鼠肝脏和小肠的FMO活性。 （三）醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化 （l）醇脱氢酶：醇脱氢酶（ADH）是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏（含量最高）、肾脏、肺脏及胃粘膜。人ADH是由两个40kDa亚单位组成二聚体蛋白质，其亚单位有6个不同的基因位点（ADH1-ADH6）编码，它们是α、β、γ、π和χ以及第6个亚单位δ与或者μ。 （三）醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化 （2）乙醛脱氢酶：乙醛脱氢酶（ALDH）以NAD＋为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。 已证实亚洲人约45～53%缺乏ALDH2的活性，出现酒后红晕综合症 （3）二氢二醇脱氢酶：除几种羟化类固醇脱氢酶和醛糖还原酶外，醛-酮还原酶（AKR）超家族还包括几种二氢二醇脱氢酶。 （三）醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化 （4）钼水解酶（molybdozymes）：醛氧化酶和黄素脱氢酶/黄素氧化酶（XD/XO）为有含钼酶，钼酶的最适底物不是细胞色素P-450的底物。 如：吡咯、吡啶、嘧啶、嘌呤 （5）单胺氧化酶、二胺氧化酶： 在肝、肾、肠、神经等组织的线粒体中有单胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，这些酶能使各种胺类氧化脱氨生成醛和氨。 （四）过氧化物酶依赖性的共氧化反应 氧化物酶催化的外源化学物生物转化。 它包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物，这一过程称为共氧化。 几种不同的过氧化物酶可催化外源化学物的生物转化，它们见于各种组织和细胞内。 前列腺素的合成 例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、脑、肺及尿膀胱上皮细胞含有前列腺素H合成酶（PHS），乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白细胞的髓过氧化物酶。PHS具有两个催化活性：一为环加氧酶，可将花生四烯的转变成环状内氢过氧化物PGG2，该过程涉及2个氧分子加到花生四烯酸的每个分子上；另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变成相应的醇PGH2，它通过外源化学物的氧化来完成。 二、还原作用 （一）硝基和偶氮还原 偶氮还原和硝基还原是经肠道菌群和两种肝脏酶，如细胞色素P-450和NADPH醌氧化还原酶（一种胞浆黄素酶，也称为DT-黄递酶）催化。 （二）羰基还原作用 某些醛类还原成伯醇和酮类还原成仲醇的过程是经醇脱氢酶和羰基还原酶催化。 肝脏的羰基还原酶活性主要在胞浆，而在微粒体则有不同的羰基还原酶。 胞浆和微粒体羰基还原酶的区别在于它们立体选择由酮还原成仲醇的程度不同。 （三）二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 含硫基团还原反应在体内较少。 二硫化物还原并裂解成巯基毒物，如戒酒硫由肝、肾细