神经血管单元陈兴泳课件篇.pptx

缺血性脑卒中“神经血管单元”的研究进展福建省立医院神经内科 陈兴泳目录1 神经血管单元概念的产生背景2 神经血管单元的概念和结构3 神经血管单元的损伤机制4 相关信号通路调控神经血管单元5 血脑屏障体外模型的建立6 神经血管单元损伤的治疗策略7 小结1 神经血管单元概念的产生背景脑血管病发病率高，严重危害人类健康，其中约70% 为缺血性脑血管病缺血是脑梗死病理损害的核心改善脑血循环是脑梗死的根本性治疗以往对缺血性脑病的治疗主要是以溶栓恢复脑血液循环及恢复神经元的功能治疗为主脑组织的血液循环恢复了但神经元的损伤仍然在发生缺血性脑卒中的病理过程不仅仅是脑组织缺血及神经元的死亡，脑缺血后神经元坏死和凋亡与诸多因素有关缺血不仅影响神经元，而且还影响星形胶质细胞小胶质细胞神经轴突微血管从单一的神经元保护转向对神经元、微血管和支持细胞复合体的保护“神经血管单元”的概念或许能更全面反映脑组织的各种结构和功能保护“神经血管单元”或许是缺血性损伤更现实的治疗靶点2 神经血管单元的概念和结构2 神经血管单元的概念和结构2003年亚裔美国科学家Lo提出了神经血管单元的概念概念性框架可以看作是由微血管、血管周围的星形细胞突起及由这些突起所支持的神经元以及轴突共同组成的复合体神经元胶质细胞(星形/小胶质)血脑屏障(包括微血管内皮细胞、内皮细胞间的紧密连接、基底膜、星形胶质细胞的足突、周细胞) 维持脑组织内环境完整性的细胞外基质The Neurovascular UnitA schematic of the neurovascular unit.神经元脑梗死会引起神经元一系列病理生理变化，会造成神经细胞凋亡或死亡星形胶质细胞星形胶质细胞参与脑组织内的多个生理活动脑组织内离子及水分浓度的调节星形胶质细胞源性因子，包括胶质源性神经营养因子(GDNF)、基本碱性成纤维细胞生长因子(BFGF) 和血管生成素-1(Ang-1)、炎症因子神经递质的清除干细胞增殖的调节突触数量的控制及维持血脑屏障的正常防御作用血脑屏障神经-血管单元中的一个动态结构体，其结构包括：脑微血管内皮细胞及内皮细胞间的紧密连接、基膜周细胞星形胶质细胞足突控制着脑血管与中枢神经系统之间的体液与细胞物质转运Schematic representation of a typical brain microcapillary血脑屏障--脑血管内皮细胞具有丰富的线粒体连续的基膜复杂的紧密连接无窗孔无Ⅱ类组织相容复合物低吞饮活性其特定的物质转运系统及其受体结构血脑屏障--紧密连接在脑微血管中，细胞-细胞间的紧密连接是维持大脑微血管的完整性和调节细胞旁运输的关键闭锁蛋白(occludin)紧密连接蛋白(claudins)连接黏附分子(junctional adhesion molecules)与胞质骨架蛋白一起参与细胞间的连接及相互作用，如闭合小环蛋白(ZO-1、ZO-2 和ZO-3)、肌动蛋白细胞骨架和结合蛋白(蛋白激酶、小GTP 蛋白及G 蛋白)紧密连接血脑屏障--周细胞环绕在脑微血管及毛细血管的表面，与内皮细胞、星形胶质细胞及神经元在神经血管单元中相互联系通过肌动蛋白应力纤维的收缩控制毛细血管直径从而调节脑微血管血流量能诱导新生毛细血管的发生缺失能导致微血管血流量的减少及血脑屏障的破坏具有干细胞的多向分化潜能，在神经组织的修复及损伤中起重要作用α-平滑肌肌动蛋白来鉴定血脑屏障--基底膜脑血管内皮细胞及周细胞的表面覆有一层连续的基底膜，厚度100 nm主要由纤维连接蛋白、层粘连蛋白及Ⅳ型胶原蛋白组成巩固和加强紧密连接，血脑屏障的完整性细胞外基质构成了中枢神经系统微环境结构，对中枢神经活动起调节作用是血脑屏障发挥其结构及调节功能的重要组成部分主要包括纤连蛋白层粘连蛋白玻璃体结合蛋白血小板反应蛋白细胞粘合素IV 胶原蛋白基质金属蛋白酶(MMPs) 家族MMPs分为6类，为胶原酶（MMP9，MMP2）、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP参与细胞外基质的维护及重组侵袭基膜蛋白及降低内皮细胞间紧密连接复合物的成分，使BBB 的完整性遭到破坏，从而导致血管性水肿的形成通过活性氧(ＲOS)的参与对血脑屏障造成破坏MMP 多以酶原形式分泌，可被纤溶酶等结合于其活化位点而降解3 神经血管单元的损伤机制3 神经血管单元的损伤机制脑梗死后，NVU 各组分受到不同程度损伤，各组分之间的相对平衡被打破，引起一系列的级联损伤反应，且任何组分的损伤都会影响到其他的组分免疫炎症反应机制广义上说，卒中后炎症反应包括脑内（尤其脑缺血梗死灶和其周边组织）以及外周器官组织的免疫炎症反应卒中后免疫抑制：脑缺血后数小时内即可以出现全身免疫下调，即“卒中诱导的免疫抑制”其机制尚未完全阐明，但可能涉及交感神经系统